组织纤维化中细胞因子与Decorin的作用

　　 Decorin是一种主要存在于结缔组织中与胶原纤维相关的蛋白多糖(proteoglycan．PG)，有多种生物活性，调节和控制组织形态发生、细胞分化、运动、增殖及胶原纤维形成等过程，对防止组织和器官纤维化的发生有重要意义。1Decorin产生细胞、结构及生物学作用1．1Decorin产生细胞及分布机体内许多细胞可以表达decorin，如皮肤成纤维细胞、肾小球系膜细胞[2，3]、Ⅱ型肺泡细胞 、肝贮脂细胞及产细胞 ，软骨细胞等．Decorin基因在人类基因组为双拷贝，定位于12号染色体12q21-q22[7]。Decorin广泛分布在所有哺乳动物组织细胞外基质(extracellular,ECM)中，更多地分布在以I型胶原为主的组织ECM中[8]，目前己对人体多种组织器官decorin进行了研究分析如皮肤、肺、肾、肝、主动脉、平滑肌、骨骼肌、脾、肾上腺、胎盘(妊娠4mo～6mo)、脑、关节软骨等。1．2Decorin的结构Decorin由核心蛋白和一条硫酸软骨素(chondroitinsulfare,CS)、硫酸皮肤素(dermatansulfate，DS)链组成[9，10]，其M，92500，核心蛋白为40000，属于小分子间质性PG家族成员，其结构特征是核心蛋白中心区含有10～12个同源性富含亮氨酸重复区，每区约24～26个氨基酸，N端和C端附近的保守位置有二硫键环，在N端与一分子CS/DS糖胺我糖(glycosaminoglycan，GAG)侧链相连[3，10]．核心蛋白上至少有两个与l型胶原特异结合位点，其一在富含亮氨酸的重复区，其二位于C端重复序列 ，GAG侧链由重复排列的直链双糖单位组成，每个双糖单位由半乳糖胺和己糖醛酸交替排列组成，后者在N-或O-基硫酸化或乙酰化而使多糖链高度弱离子化。1．3Decorin的生物活性Decorin在体内可以表现出多种生物活性，一方面与其结构中高度阴离子化GAG链声关(如电子屏障、组织的水合作用等)，另一方面更多地通过其核心蛋白与相应物质结合而发挥作用(结合细胞因子、结合补体等)。Decorin参与体内多种活动，与其分布有关，如存在于动脉管壁可影响血管平滑肌细胞增殖、脂质沉积、血栓形成及血管通透性[11]；分布于胶原纤维丰富的组织，经特异位点结合I型胶原，维持胶原纤维的空间排列，参与控制胶原纤维侧向生长，控制原纤维的直径，使原纤维装配延迟形成较细的原纤维；在ECM中特异地高亲和性地与纤维粘连蛋白(fibronectin，FN)、血栓结合素(thrombospondin),Ⅱ，Ⅵ．XⅣ型胶原相互结合，从而阻断细胞与这些物质的结合或由它们个导的细胞与ECM的结合[3，10，12]即抑制了这些分子的促细胞粘附活性；能结合、贮存、激活、灭活多种生长因子及细胞因子(TGFβ，aFGF，bFGF，GM-CSF，EGF，IL-3，IFN-γ等)[5，9]，调节它们的生物利用度；存在于关节软骨基质的PG是软骨基质中主要的多糖复合物、其结合水的特性及与软骨特异性胶原纤维相互作用的特性使软骨获得关节运动及负重所所需的弹性及压缩性，因此decorin直接参与细胞增殖、分化及基质形成，在这些活性基础上可防止ECM沉积而发挥抗纤维化作用，同时表明在器官发育及结构和功能完整性的维持中起重要作用。2Decorin与组织纤维化组织纤维化是一个复杂的病理过程，它是指组织或器官纤维组织增生，胶原纤维明显增加，包括ECM成分及量的改变，ECM主要成分包括胶原蛋白、弹性蛋白、非胶原(基质)糖蛋白和蛋白多糖，作为ECM成分，PC显示出结构和功能的高度多样性，Gressneretal从分子及基固水平报告decorin在正常肝脏中是微量的，随纤维化的进展其含量稳定增加，他用结扎胆管和口服硫乙醇胺(TAA)诱导大鼠肝纤维化，在胆管结扎后6wk～8wL和TAA处理后8wk～12wkdecorin含量达最高水平(高出正常8～12倍)[13]，从分布情况看，decorin基因表达在正常肝组织仅是散布在肝门周围的一些非实质细胞，主要是Glisson s囊附近的细胞,在实验诱发肝纤维化的慢性期(贮脂细胞增殖过程中)，decorin的表达发生在肝门周围及新生成的纤维隔中非实质细胞，在硬化期，表达仅发生在伴随胆管增生的肝门区，Gallaietal用免疫组化及原位杂交方法进一步明确decorin在正常肝组织及不可病理状态的分布，在正常肝脏主要分布在肝血管和胆管基底膜，在窦周隙及三联管区反应呈阳性；急性损伤的坏死区亦呈阳性；纤维化时，deeorin特征性地定位于纤维间隔，肝硬变患者PG含量增加4～5倍伴有选择性的CS／DS增加，这些GAG链可以代表decorin的糖类部分[9]，HBsAG-的慢性活动性肝炎患者肝组织纤维化

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