新型免疫抑制剂麦考酚酸酯

陈朝生 中国新药与临床杂志 2000年第1期第19卷

　　摘　要：新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。本文对其作用机制、药物动力学及临床应用等方面进行了综述。

　　中图分类号：R979.5　　　文献标识码：A

　　文章编号：1007-7669(2000)01-0051-03

　　尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其独特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异［1］和免疫性疾病如狼疮性肾炎［2］、血管炎［3］等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。

　　作用机制　MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸经典合成途径（de nuvo pathway）中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径(salvage pathway)无影响［4］。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖性T和B淋巴细胞。MPA对激活的淋巴细胞产生的IMPDH同形物的抑制作用几乎是其他细胞产生的同形物的5倍［5］。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性与MPA浓度呈负相关，给予单剂量MPA后，IMPDH活性受抑制的时间比MPA持续在血中可测出的时间要长得多［6，7］。在鼠实验中，给单剂量MPA可抑制三磷酸鸟苷(GTP)合成达24 h［8］。

　　但MPA除作用于IMPDH外，可能还存在其他机制。如MPA对培养的人动脉平滑肌细胞增生有抑制作用，有利于改善与慢性排异有关的移植物动脉硬化。另外，实验研究显示，在有丝分裂激活的细胞，MPA使白介素-3(IL-3)的产生受到抑制。在超抗原激活的外周血单核细胞中，MPA可抑制多种细胞因子［9］，而后者在免疫反应中起重要作用。MPA还可抑制白细胞内糖蛋白的合成，如果粘附分子发生改变，后者可能在这些细胞的免疫应答中起重要作用。

　　尽管MPA有多种作用，目前认为MPA作用于IMPDH，导致鸟嘌呤核苷酸减少是最主要的。

　　药物动力学　MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血浓度不能被测出；静脉注射MMF后，测定其T(1)/(2)少于2 min［10］。从原药裂解出来后，MPA先快速降解后较慢被清除。静注或口服8～12 h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关［10］。Sugioka等［11］的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏＞肾脏＞血浆＞小肠上皮细胞。静注MMF16.7 mg.kg-1后，其最终(转变为MPA后)T(1)/(2)为(4.7±0.3) h, AUC为 (48 ± 6) μg.h.mL-1， 而十二指肠灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)为(3.9±1.0) h, AUC为(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由肾脏排泄［4］。口服或静注MMF1 h后，MPAG的浓度已高于MPA［10］。对肾移植后急性排异病人使用MMF(3 g.d-1)后的药物动力学进行研究，发现MPAG有蓄积，而MPA则无。随着肾功能的恢复，MPA浓度也逐渐下降。MPAG并能部分被血液透析清除。

　　MMF进入人体后，生物利用度达94%［4］。动物实验显示，经十二指肠给药MMF的生物利用度为MPA的1.5倍［11］。在肾移植病人以AUC表示，MP

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