心肌缺血预适应的生物学机制

　　缺血预适应(Ischemic Precondition, IP)是指几次短暂的心肌缺血/再灌注能保护长时间冠脉阻塞所致的心肌损害，是很强的心肌内源性保护机制。Murry［1］等首次在犬的缺血再灌注实验模型中发现，后来在豚鼠、家兔和猪的心肌中发现也有这种现象［2～4］。由于伦理的原因还没有直接的证据说明人的心肌存在这种现象，但有些间接的证据，Speekly-Qick［5］等用人的心房肌小梁的离体标本，缺血预适应可以大大加强缺血心房肌发展张力的恢复，后来人的离体心室肌发现也存在IP现象。缺血预适应的机制目前认为是短暂的缺血再灌注使大量的内源性物质释放，诱导蛋白激酶C激活，再进一步激活其他激酶，最后诱导线粒体的ATP敏感的钾通道开放。线粒体的ATP敏感的钾通道可能是缺血预适应的心肌保护的最后效应器官。

　　一、心肌缺血预适应的生物学特征

　　缺血预适应的保护效应主要体现在减少持续缺血再灌注的心肌梗死范围，促进在灌注后功能的恢复，阻止急性缺血期或在灌注后室性心律失常，减少再灌注后冠脉内皮细胞功能紊乱，减少心肌能量的消耗、代谢产物蓄积和糖酵解，维持细胞内PH稳定等作用［6］。

　　生物学特征：①IP发生与心肌内ATP下降的速率减慢有关。②IP不依赖于冠脉侧枝循环的增加。③单次短暂冠脉阻塞也能使心肌处于IP状态。④若持续缺血时间超过90分钟至3小时，则IP保护作用消失。但在最初缺血24小时后这种保护作用又可恢复，称为“第二保护窗”或“延迟保护作用”。⑤在数小时内频繁缺血发作可导致IP的保护作用失效，即对IP发生耐受现象。⑥缺氧、牵张、热休克和α1肾上腺素能使心肌出现类似的“IP”现象［7］。

　　二、缺血预适应(Ischemic Precondition, IP)的生物学机制

　　其生物学机制目前还不十分清楚，但其过程涉及受体跨膜信息传递系统以及不同效应器等多种环节。

　　1.细胞膜机制

　　有许多实验结果都支持在缺血预处理时许多内源性保护物质的释放，通过相应的膜受体介导参与IP的保护作用。

　　(1)腺苷受体

　　内源性腺苷释放在IP时一过性增多，被认为是心肌能耐受长时间缺血的主要原因。Liu［8］等发现在麻醉家兔非选择性的腺苷受体拮抗剂PD-11599或8-SPT能阻断IP的保护作用。用腺苷进行血管内灌注5 min,接着冲洗10 min，可诱导与IP一样有保护作用。腺苷释放后可能通过腺苷受体起作用，腺苷受体有三个亚型：A1、A2和A3，一般认为A1、A3受体与IP有关。

　　(2)缓激肽受体

　　内源性缓激肽的释放通过激活缓激肽受体在IP的心肌保护中起一定的作用。Noda等在狗的体内研究发现，阻断左冠状动脉血流时，血液中的缓激肽浓度增高。Goto［9］等发现在麻醉家兔经过5分钟缺血和10分钟再灌注的预处理过程可以明显减少心肌梗死的面积，而灌注选择性缓激肽β2受体拮抗剂HOE-140能阻断IP的保护作用；用缓激肽进行血管内灌注，可以模拟IP的作用。还有报道［10］，缓激肽输入冠状动脉内可以减轻狗的缺血后心律失常的严重程度。

　　(3)阿片受体

　　阿片受体激活在IP的心肌保护的作用现在很受重视。Schultz［11］等在麻醉大鼠给予3次5分钟的吗啡灌流，间隔5分钟给予5分钟无药灌流，再发生30分钟的心肌缺血，结果表明吗啡灌流药物与IP的效应相似，可以减少缺血范围，而且这种作用可被阿片受体阻断剂纳络酮所阻断，也可被KATP阻断剂优降糖所取消。也有不一致的报道，κ阿片受体拮抗剂MR2266也能模拟IP的抗心律失常作用和缩小心肌梗死范围的作用［12］。这可能与阿片受体的三种亚型(μ，κ，δ)在IP中的作用有差异所致。

　　(4)其他

　　去甲肾上腺素是通过α1受体介导其IP保护作用。血管紧张素Ⅱ通过AT1受体起作用。乙酰胆碱则通过M1受体发挥作用。

　　2.细胞内机制

　　(1)蛋白激酶C(PKC)

　　在短暂的缺血再灌注期间，内源性腺苷、缓激肽和阿片的释放，作用相应的受体诱导IP的形成，它们的保护作用均可以被PKC抑制剂所阻断，它们可能之间存在一个共同的通路；在家兔其他几种能激动PKC的受体，如α1、AT1和M1受体，它们均能触发IP样的保护作用，然而，阻断这三种受体则不影响IP的保护作用，意味着这些受体系统不参与家兔的内源性IP的效应。

　　PKC能催化ATP的γ磷酸转移到丝氨酸或苏氨酸残基的氢氧根基团上，这一过程被认为与细胞生长、分化和效应器功能的调节有关。最近有研究表明PKC能调节心肌细

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