MAPK通路与肝纤维化

　　肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众多因素(外界刺激、紫外线、缺氧等)引起机体释放大量炎性因子(TNF-a、IL-6、IL-1、PDGF等)激活了各种致纤维化通路(TGF-β1、CTGF、MAPK等)活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)是所有真核生物细胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。

　　1 有丝分裂原活化蛋白激酶家族

　　MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶[1]，哺乳动物细胞中MAPK主要包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated protein kinase，ERK)、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun amino-terminal kinase，JNK)、P38MAPK和ERK5/BMK1(big MAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4条MAPK信号转导通路，即细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调节激酶5(BMK1/ERK5)通路[2]。介导细胞生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过程等多种生理过程。MAPK 家族级联反应包括顺序激活的MAPKKK(MAPK Kinase Kinase)，MAPKK(MAPK Kinase)和MAPK。MAPK/ERK信号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始终处于较高水平，A-raf(MAPKKK)、MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的转录也显著上调，相应的抑制因子(ras抑制物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化;进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体，进而促进相应基因的表达。

　　1.1 ERKl/2通路

　　ERK1/2信号通路(Ras→Raf→MEK1∕2→ERK1/2)是经典的MAPK信号转导途径，能被生长因子、血清及佛波酯等外界刺激激活。在MAPK/ERK信号通路中，Raf与Ras等上游分子结合，选择性激活MEK。活化的MEK识别“Thr-X-Thr”模序而激活ERK。ERK转入核内，进一步激活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子，抑制Myb、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，催化雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，使细胞从GO期进入G1期，从而调控发育、分化、凋亡及细胞功能同步化，尤其对细胞增殖具有关键意义[3]。

　　1.2 JNK通路

　　c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)家族,属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活. 激活MAPKKs的MAPKKKs目前确认的有MEKKs，混合连接激酶(mixed lineage kinases，MLKS)，凋亡信号调节激酶(apoptoSis Signa1 regulating kinases，ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-B activated protein kinase，TAK)等，其他一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及其上游分子仍有待进一步研究证明[4]。JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7. JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。

　　1.3 p38MAPK通路

　　P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重要作用[5]。 p38MAPK途径由紫外线、渗透压变化、细胞因子和生理应激等激活. P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38

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