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血管内皮生长因子与妊高征发病的关系 |
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程忠平 林其德
血管生发(angiogenesis )和血管化(vascu larization)在创伤愈合、肿瘤生长和转移、胚胎发育等多种生理和病理过程中具有重要作用。一些多肽生长因子，如碱性纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等在血管内皮细胞分化、增生、迁移和浸润中的作用已得到人们的共识［1］。近年来，随着分子生物学基础研究的深入，发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其家族成员在血管生发过程中起重要作用。现已证明，在正妊娠过程中胎盘蜕膜局部存在丰富的VEGF及其受体的表达，他们是构建胎盘、蜕膜血管网络生长发育的关键因素。进一步的研究还发现，胎盘、蜕膜局部VEGF表达异常，与妊高征的发病密切相关。
一、VEGF的结构和功能
1.分子结构：VEGF是一种糖蛋白，蛋白质结构具有高度的保守性，其糖蛋白单体以二硫键结合形成同型二聚体才具有生物学活性。VEGF的分子质量在34 000～45 000之间。人类VEGF基因位于6号染色体的p12～p21区，基因全长为28 kb，由7个内含子和8个外显子组成。基因转录的mRNA以不同方式剪切形成4种VEGF异构体，其氨基酸数分别为121、165、 189和206。 VEGF 121由1～5号及8号外显子编码，VEGF 165另加7号外显子编码，VEGF 189由1～8号外显子编码，VEGF 206外加一段插入序列（24个氨基酸）［2,3］。在体内，VEGF 121以可溶性形式存在，而VEGF 189和VEGF 206呈基质结合状态，VEGF 165介于两者之间。这4种异构体具有相似的VEGF生物学活性，其中VEGF 165在体内的表达最为丰富［3］。
新近又克隆出VEGF家族的其他3个成员：胎盘生长因子（placental growth factor,PLGF）、VEGF-B、VEGF-C。编码PLGF的基因位于14号染色体q24～q31区，其碱基序列与VEGF基因有高度的同源性，53％的蛋白质氨基酸组成与VEGF相同，分子质量为46 000～50 000，生物学活性也与VEGF相似，PLGF也有一段插入序列（21个氨基酸），故在人体内也有两种异构体：PLGF 131和PLGF 152［2,4］。人类VEGF-B基因位于11号染色体的q13区，全长约 4kb，含有7个外显子，由188个氨基酸组成， 分子质量为42 000～60 000。小鼠VEGF-B的蛋白质氨基酸约有43％与VEGF相同，并有30％与人类PLGF相同［5］。人类VEGF-C的基因位于染色体的4q34区，基因全长为2.4 kb，分子质量为448 000，其中22％～27％的蛋白质氨基酸与 VEGF、VEGF-B和 PLGF相同［6］。
2.生物学功能：VEGF通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合发挥生物学效应。其主要的生物学功能是促进新生血管形成和增加血管通透性。目前，已检出3种特异性的VEGF受体，它们均为III型酪氨酸激酶受体，VEGFR-1是一种fms样酪氨酸激酶-1（fms-like tyros- ine kinase-1, Flt-1）；VEGFR-2是一种含有激酶插入区的受体（kinase insert domain containing recepter, KDR），也称胎肝激酶-1受体（fetal liver kinase-1, Flk-1）；VEGFR-3也是一种fms样酪氨酸激酶-4（Flt-4）［3］。现已证明，VEGF与受体结合后可以迅速增加细胞内Ca2+水平，通过磷酸肌醇特异性磷酸脂酶C途径，使细胞内IP3水平升高，传导细胞内信号，最终完成生物学效应［3］。然而，VEGF与不同类型受体结合后所产生的生物学效应有所差异。与KDR结合后主要表现为化学趋化和细胞促分裂作用，引起内皮细胞分裂、增殖和迁移，提示VEGF经KDR受体介导主要调控新生血管的形成。VEGF与Flt-1结合后，促细胞分裂和增殖的作用并不明显，而主要是调节内皮细胞间及内皮细胞与基质间的相互作用，表现出明显的血管腔化作用和增加血管的通透性［1,3］。
有人对VEGF诱导内皮细胞迁移和血管生发的机制作了深入的研究，发现，VEGF可以诱导内皮细胞表达整合素（integrins）ανβ3、ανβ5及其配体，以此介导内皮细胞迁移和浸润［1,7］。另外，还有作者发现，VEGF可以诱导内皮细[1] [2] 下一页
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