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人胚胎植入与激素 |
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陈瑛 李晓文 耿军
胚胎着床包括胚泡在子宫内膜的迁移、定位、粘附、入侵以及子宫内膜蜕膜化反应等过程。子宫内膜随之发生一系列复杂而精细的生理变化。雌、孕激素通过各自的细胞内受体作用于子宫内膜，使内膜间质水肿、血管扩张充血，为胚胎着床提供物质基础；上皮细胞极性改变，顶膜侧颗粒增多，在植入前内膜表面出现大量吞噬小泡(pinopodes)；子宫内膜细胞、免疫职能细胞分泌活动旺盛，产生大量生长因子、细胞因子等，促进自身与胚泡同步发育，协调营养免疫与排斥免疫；子宫内膜和胚泡表面的糖抗原表达发生变化，粘附分子重新分布。各种因素或协同或拮抗作用于子宫内膜，构成子宫局部激素-免疫-细胞因子及粘附分子网络系统。
一、细胞因子与胚胎植入
细胞因子是一类能调节免疫反应强度和时相的低分子量糖蛋白。包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、转化生长因子(TGF)、白血病抑制因子(LIF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞集落刺激因子(CSF-1)、粒巨细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、纤维母细胞因子(FGF)、早孕因子(EPF)等。不同细胞因子之间相互协同、依赖又相互拮抗构成细胞因子网络，参与免疫调节，同时通过旁-自分泌和内分泌因子调控一系列细胞功能。在生殖生理中，细胞因子可调节胚胎发育、影响子宫内膜的接受性和滋养层的粘附性。
目前对IL研究较多，其中在子宫内膜表达的有IL-1～4、IL-6～7、IL-10。人子宫内膜的巨噬细胞和间质细胞可分泌IL-1、IL-6，内膜T淋巴细胞分泌IL-2、IL-6、IL-10。其中与胚胎着床关系最密切的是IL-1和IL-6。IL-1的一种亚型IL-1β是着床必需因子，它可与其I型受体IL-1R结合，介导胚泡与子宫内膜上皮初次接触，并可刺激胚泡滋养层扩展。IL-1R能促进胚泡着床，施用该受体的拮抗剂，着床率显著下降［1］。临床研究表明，只要限制IL-1R拮抗剂的用量，使之血清内浓度控制在25～30 μg/ml范围内，对人体不会产生不良反应， 相反却可作为计划生育的一种新药物。IL-6具有直接调节胚泡穿过上皮细胞基底层的能力，IL-6还能刺激子宫内膜软骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌，后者在胚泡生长和着床中具重要作用。
IL-1～4、IL-7可使子宫内膜出现类炎症反应，而有利于胚胎着床。IL-2由活化的辅助性T细胞产生，是保障正常免疫功能的必要因子，具有免疫杀伤作用。在胚胎植入窗口期(implantation win- dow)子宫内膜IL-2分泌水平较低，免疫杀伤作用大大降低，从而有利于子宫内膜接受胚胎。IL-6和IL-10有免疫营养作用，有利于妊娠及正常胎盘生长发育，在植入窗口期，它们在子宫内膜的分泌水平较高，此时抑制细胞免疫反应的细胞因子发挥主导作用。
白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)是一种控制胚胎着床的糖蛋白。人LIF存在于妊娠母体的子宫内膜上皮、内膜肌层和内膜腺体中。在黄体期其分泌量明显高于增殖期［2］，在妊娠早期人子宫内膜和蜕膜中表达量仍较高。有关LIF调节胚胎着床的直接证据来源于LIF基因突变的小鼠。利用同源重组方法获得LIF缺陷的纯合子小鼠，雌鼠能产生成活胚泡，但不能着床并进一步发育。当将这些胚胎移植到野生型小鼠子宫后，则可正常着床并发育成熟。这一实验证实，母体LIF表达对于小鼠胚泡着床是十分必要的［3］。LIF很可能对人胚泡着床也是必需的，其作用表现在两方面，一是调节胚泡分化，并维持胚泡的多功能状态，使之与子宫内膜分化同步，利于着床。二是调节子宫内膜，为胚泡粘附、入侵做准备；在胚泡植入后，可激活金属蛋白酶、纤维溶酶原激活因子，以保持滋养层细胞的浸润能力，并有利于内膜蜕膜化反应。LIF的双重作用使其在避孕药物的开发方面显示出广阔的前景。
表皮生长因子家族包括EGF、TGF、双调蛋白(amphiregulin)和肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)。只有HB-EGF和TGF-β对着床有直接作用。HB-EGF主要由子宫内膜上皮产生，它可与胚泡滋养层细胞表面EGF受体和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)相结合，参与胚泡与内膜初次接触的调节［4］。它可促使胚泡粘附于内膜上皮，并促进胚泡滋养叶的生长与入侵。TGF-β存在于子宫蜕膜中，通过刺激滋养层诱导的着床位点粘附蛋白的表达，调节胚泡滋养层的分化，有助于滋养层的粘附［5］。EGF本身对着床作用不大，但它可调节胎盘的分泌功能，EGF缺乏可导致胎盘功能不足而发生宫内发育迟缓([1] [2] 下一页
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