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血管内皮生长因子与大肠癌浸润 转移 预后的关系 |
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朱慰祺
近年有关VEGF的研究进展迅速，发现其在肿瘤的发生发展中起着极其重要的作用。
肿瘤的新生血管形成，不仅为肿瘤的增长提供营养和气体交换，而且也是肿瘤细胞浸润、转移的直接途径。肿瘤血管的启动是由肿瘤细胞分泌的促内皮细胞增殖和迁移的多种血管生长因子所诱发，诸如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、转化生长因子α(transforming growth factor α,TGFα)、血小板衍生因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等数十种，其中尤以VEGF及bFGF在实体瘤的生长和转移中起重要作用。但研究表明不同组织类型的肿瘤，其参与血管生长的生长因子谱各不相同，如在纤维肉瘤中bFGF是微血管生成的主要正向调节因子，而在胃肠道肿瘤中VEGF是刺激血管生成的主要因子。检测肿瘤血管生成的方法：运用抗Ⅷ因子抗体、抗CD34、CD31等特异性抗体标记肿瘤组织血管内皮细胞，计数单位面积内微血管数目，即为肿瘤内微血管密度(intratumoral microvessel density,IMVD,MVD)，以此来衡量肿瘤血管生长的活跃程度。在乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和大肠癌中已发现MVD和肿瘤的浸润深度、淋巴结转移有关，是一独立的预后因素。
1 VEGF的生物学特性
人VEGF基因位于染色体6p21.3，编码区约跨越14kb，由8个外显子和7个内含子构成，由于剪切方式不同可产生4种VEGF，分别含有121、165、189和206个氨基酸(VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206)。VEGF121不含有外显子6、7所编码的氨基酸，为分子质量34～36kD的酸性多肽，没有结合肝素的特性，以游离状态存在，VEGF165不含有外显子6所编码的氨基酸，为分子质量45kD的碱性多肽，分泌后可和细胞膜、基底膜或细胞外基质含有肝素的糖蛋白结合，也可以游离状态存在。VEGF189另外含有24个富含碱基的氨基酸，VEGF206较VEGF189多17个氨基酸，两者分泌后几乎完全和含肝素的糖蛋白结合，但在肝素、肝素酶和硫酸肝素作用下可以转化为游离状态。
VEGF的产生不仅和一氧化氮、缺氧及某些细胞因子例如转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)、PDGF有关外，还和某些癌基因和抑癌基因有关，例如突变型p53通过激活蛋白激酶C上调VEGF蛋白，结肠癌动物模型中ras基因突变引起VEGF上调。
VEGF共有两种属于酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,RTK)家族第三亚型的受体：Flt-1和KDR/Flk-1，两者结合后可引起Ca\+\{2+\}内流，数秒后细胞内Ca\+\{2+\}浓度升高数倍，还可刺激三磷酸肌醇的聚集。VEGF也可使得血浆纤维酶原激活剂(plasminogen activators,PAs)和血浆纤维酶原激活剂抑制剂(plasminogen activator inhibitor,PAI)的基因表达上调，诱导间质胶原酶的表达，而这些是血管增生不可缺少的细胞因子。
2 肿瘤中VEGF表达及其意义
VEGF通过多种机制参与肿瘤的发生发展：(1)VEGF通过内皮细胞上的特异性受体刺激血管内皮细胞增殖和毛细血管袢形成，并产生PAs和胶原酶，不仅有利于血管生成而且还促使癌细胞脱落进入血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散，为肿瘤浸润、转移创造条件。(2)通过增加微血管通透性，促使血浆纤维蛋白外渗，为血管形成过程中多种细胞迁移提供一个纤维网络。(3)抑制树突细胞的抗原提呈功能，而使机体处于免疫抑制状态。(4)诱发恶性腹水：应用示踪技术发现，当结合示踪剂的VEGF从血浆中大量渗入腹腔时，液体的积累才开始发生，提示VEGF在恶性腹水的形成中起着极其重要的作用。
原位杂交技术表明，在肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、肾癌和膀胱癌中VEGF mRNA表达上调，且仅见于肿瘤细胞，在内皮细胞中无表达。而Flt-1及KDR mRNA在内皮细胞中表达上调，因而VEGF是一旁分泌调节因子。免疫组化发现
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