摘要 肿瘤细胞由正常的细胞发生基因突变而产生，致癌过程中需要一种以上的基因突变，常发生于细胞分裂周期， 突变的基因可能存在相关性。近年来的研究也表明:癌基因、抑癌基因等调节因子的失常，最终都导致细胞周期失控，并最终导致肿瘤的发生。从分子生物学角度探讨肿瘤的发生、发展机制已成为国内外研究的热点，揭示各基因与肿瘤生物学行为的关系及相关性将对肿瘤的研究起到重要作用，为肿瘤的监测、治疗、愈后提供可靠的依据。
关键词 多基因;膀胱肿瘤;生物学行为;相关性研究
膀胱癌发病率居泌尿系肿瘤的首位，且异型性很强[1 ]。至今临床上仍缺乏判断其恶性程度的实用指标，给临床治疗带来极大困难，使现有的预防及治疗措施带有较大的盲目性。分子生物学的研究表明，肿瘤的发生与基因的改变，特别是原癌基因的激活及抑癌基因的失活有非常密切的关系。分离并鉴定这些癌基因不仅对癌变的本质及发病机制的阐明有重要的理论意义，而且对于肿瘤的诊断和治疗也具有潜在的应用价值。本文从分子生物学的角度就此问题做一综述。
1 染色体改变与膀胱癌
膀胱癌的染色体变化极为复杂，以往研究结果认为有10种常染色体与膀胱癌的发生和进展有关[2 ]。它们为1、3、5、7、8、9、10、11、13、17号染色体。对这些相关染色体的改变加以分析和研究，发现膀胱癌中最常见的核型改变为遗传物质的丢失，如1号染色体长臂的丢失(1q- )、3号染色体短臂的丢失(3p-)、9号染色体单体(-9)、11号染色体短臂的丢失(11p- )等。据推测9号染色体单体(-9)多与早期、低级肿瘤有关，11号染色体短臂缺失常发生于肿瘤的晚期，可能与肿瘤的浸润有关。Tsai[3 ]等人用限制性片段长度多态性分析法(RFLP法)，对25例膀胱癌进行染色体丢失(LOH)检测，发现有11p、9q、17p遗传缺失的比例分别为40%、67%和63%，这些缺失的位点，可能提示是膀胱肿瘤抑癌基因的重要位点。 由于染色体的缺失或其它异常，干扰并破坏了正常机体对癌基因和其他相关基因的表达和调控机制，而这些异常表达作用于肿瘤的不同阶段，便导致了肿瘤的发生或改变。事实证明，某些原癌基因在染色体上的定位，恰好接近于染色体的断裂点处，而这些断裂点与一些恶性肿瘤的特有染色体改变相关[2 ]。迄今，虽然定位于人染色体特殊位点上的膀胱癌相关基因数量有限，但已能够推断出某些基因与膀胱癌核型异常的关系。例如，3号染色体短臂缺失可影响编码视黄酸受体的基因存在[4 ]，而此受体的缺乏是膀胱癌的特征。7号染色体的改变亦与膀胱肿瘤的发生有关。因该染色体的改变除能增加瘤细胞中表皮生长因子受体(EGFR)的含量外，还具有多药抗性基因位点，可增加膀胱肿瘤对化疗药物的耐药性[5 ]。另外，目前抑癌基因的研究热点-位于17号染色体短臂的P53基因[6 ]在深肌层浸润的膀胱癌中的突变失活率也很高，有人发现其失活率达61%[7 ]，提示抑癌基因的改变也可能是肿瘤恶变的原因之一。因此，其染色体的改变多种多样，且复杂多变，单一基因的作用很难解释膀胱癌发生、进展的全过程[8 ]。
2 膀胱癌分子生物学研究
2.1ras基因与膀胱肿瘤 ras基因家族中以Ha-ras癌基因与膀胱癌的关系最为密切。其活化方式以点突变为主，这种改变可使该基因所编码的P21蛋白发生构象变化，从而导致细胞生长信号的传递发生异常，促使细胞恶变。一些学者采用不同的检测手段，对人膀胱组织中Ha-ras癌基因突变率分析，结果显示，新鲜膀胱癌组织中ras癌基因突变率为10%～30%[9 ]。
2.2原癌基因的扩增和表达与膀胱肿瘤 Masters等[9 ]发现c-myc癌蛋白的表达与浅表膀胱癌的复发、 浸润有关。进一步研究发现c-myc癌基因的甲基化水平与膀胱癌的分期、分级相关[10 ]。Coombs等[11 ]用免疫组化方法对86例膀胱移行细胞癌中c-erb-B2过度表达情况进行研究，并对其中12例标本用Southern杂交方法检测其基因扩增情况，结果显示c-erb-B2的扩增与过度表达密切相关，该基因的高表达及扩增可能是判断预后的良好指标。
2.3抑癌基因与膀胱肿瘤 抑癌基因是指正常细胞染色体所含有的，能调节细胞正常生长和抑制肿瘤形成的基因，此类基因失活可促进细胞向恶性行为转化。目前研究较多的是P53基因、Rb基因及多肿瘤抑制基因(MTS1)[12 ]。人类P53基因分野生型和突变型，定位于细胞核内。野生型P53具有抑癌基因的功能，广泛存在于各种组织和正常细胞中，而突变型P53则具有癌基因活性，已被认为是癌基因。P53点突变及过量表达是膀胱肿瘤恶性过程中普遍存在
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