涎腺肿瘤CerbB2癌基因的研究进展

　　C-erbB-2癌基因结构与特点：

　　以C-erbB为探针，Hung等[5]克隆了具有生物活性的neu癌基因及原癌基因。经Southern转移分析和染色体定位分析，证实neu癌基因与EGPR癌基因在结构上既有区别又有相似这处。随后Yamamoto.等克隆了 cDNA ，全长4.6kb。经序列分析证明它与 EGFR癌基因有同源性，但两者不是同一基因，后来的研究证明C-erbB-2编码是另一种膜受体，其配基是分子量为30 kDa的蛋白质。C-erbB-2基因克隆后， Ishi[6]等对其基因结构进行了研究，发现其启动子部分与其它 eGFR类基因的启动子明显不同，这一启动子在 -30bp,-80bp处分别有 TATA和 cAAT序列，有2全转录因子 sp的结合序列位于CAAT上游50和 100bp两处，在TATA和 cAAT之间有6个GGA重复顺序，经启动子融合试验证明该基因的启动子具有很强的启动功能，与此相反 eGFR则没有 TATA、 CAAT序列。C-erbB-2癌基因定位于第17号染色体的 q11--q12位，而 eGFR癌基因则定位于第7号染色体的 P11--P13位。C-erbB-2癌基因将遗传转录给一个4.8kb的 mRNA，而 EGFR 转录5.8kb和 10kb 的mRNA [5]。

　　C-erbB-2癌基因编码的P185蛋白质与EGFR具有惊人的结构相似性[7]，其中由25个氨基酸残基形成的转膜区域将蛋白质分割成两个部分，位于细胞外的N-末端具有与配基结合的位点，而位于细胞内的C-末端则与其酪氨酸蛋白激酶活性有关。P185与EGFR位于细胞外的部分有40%的氨基酸残基区，这两个富含CYSH残基的区域中，50个CYSH的位置也有相同，CYSH残基丰富的区域和具有TPK活性的区域均具有某种生长因子受体的特性。因此认为C-erbB-2癌基因编码某种未知生长因子受体[8]。

　　C-erbB-2的生物学功能：

　　C-erbB-2癌基因编码一个分子量为185kpa的跨膜磷酸糖蛋白[9]，已确认在细胞外的磷酸糖蛋白作为一个受体而代表一个未确定的配体，在细胞内的部分有促进酪氨酸激酶活性的作用，一般认为这个原癌基因对于引起和维持许多人类恶性肿瘤的致癌阶段有显著意义。用免疫组化检测乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和肺癌发现其P185癌蛋白的含量与C-erbB-2癌基因的扩增有关，C-erbB-2的扩增与预后不佳之间有显著的关系。现在尚未明确识别C-erbB-2癌蛋白配体，但是在某些情况下，它可能是检测有丝分裂的信号，如Lee等将EGFR的配体结合区域接到C-erbB-2的跨膜和胞浆区域，从而构建成一种嵌合型受体，以利检测C-erbB-2的受体的求知配体通常所诱导的各种生物信息活动，结果发现这一嵌合体的确存在于转染的NIH/3T3细胞表面，在EGF或TGF-a的作用下，可产生细胞转化的信号及正常的有丝分裂效应，可能假定C-erbB-1和C-erbB-2的蛋白产物是肿瘤进展机理的一部分，最近证明EGFR和C-erbB-2的共同表达比二者中任何一种蛋白单独表达更能有效地转化细胞[12]。虽然在肿瘤细胞的生长和分化中，C-erbB-2的功能仍然不十分清楚，但是这个基因编码生长因子受体，当其过度表达时，可能给予细胞生长优势并予以表达。基因蛋白本身的改变可能导致受体蛋白的关键变化，如编码跨膜蛋白的老鼠的neu基因的点突变是该基因获得跨膜能力所必需的[3，4]。C-erbB-2癌基因蛋白中氨基酸结构与EGFR同源，似乎表明C-erbB-2受体的生物学行为类似于EGFR，象EGFR一样，C-erbB-2可能是一潜在的生长刺激因素[13]。

　　Hudziak等[14]用C-erbB-2的CDNA转染的NIH/3T3细胞免疫小鼠制备出一种直接抗P185细胞外区域的单克隆抗体4D5，这种抗体能特异地抑制乳腺癌衍生物的细胞系的生长，并阻止C-erbB-2转化的NIH/3T3细胞在软琼脂中集落的生产，还可能增加细胞对肿瘤坏死因子，细胞毒性效应的敏感性。因此P185的特异单克隆抗体可能在治疗某些人类肿瘤方面具有应用价值。

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