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冠心病起源于胎儿时期的学说 |
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米杰 张孔来
冠心病可能起源于胎儿时期，胎儿在其自身发育过程中对母体提供的宫内环境的“反应”可能决定个体是否在成年后发展为冠心病， 这一“反应”及其随后疾病的发展是一个漫长的“程序化”过程［1］。
一、发现线索
最初Forsdahl［2］分析挪威全国死亡率资料的结果时发现，各地区冠心病死亡率的差异与地区间的生活水平的差异无关，而与过去同一队列的婴儿死亡率呈显著正相关。他认为, 在儿童期遭受贫困的成年人容易受到高膳食脂肪摄入所致的高血脂危害。
Barker等［3］发现，英格兰和威尔士1968～1978年冠心病死亡率的地区分布与1921～1925年新生儿死亡率的地区分布出奇的一致。本世纪初发达国家的新生儿死亡大部分集中在生后1周内，高新生儿死亡率伴随着人群中高低出生体重发生率，后者反映孕期母体营养不良和胎儿不良发育史。这提示冠心病可能是宫内不良生长环境对人体产生的远期影响，即冠心病发生的环境因素可能早在胚胎时期就已经形成。
二、胎儿的宫内生长发育
人体发育研究发现，新生儿个体大小和婴儿期的生长发育主要取决于宫内的生长环境，遗传因素影响相对较小［4～6］。足月低出生体重儿主要是孕妇营养不良的结果。1971年Miller和Hassanein［7］对一系列新生儿进行观察和测量，将出生时的身长、头围、体重、胎龄测量指标结合起来进行描述，将宫内异常发育归纳为4种类型：①相对于胎龄身长短；②骨骼发育不成比例(身长／头围比值)；③软组织过度减少，表现为低出生体重指数(PI，出生体重/出生身长3)；④软组织过度积累［7］。通常个体仅表现为其中一种形式，但也偶见这4种形式的各种组合。 超声波测量胎儿发现，对称和非对称两种形式的胎儿生长发育迟缓［8］，前者又称为等比例发育迟缓，是指所有的身体测量指标均小于正常；而不对称或不等比例地发育迟缓表现为头围正常，但躯干的骨骼发育降低，特点是头大身短。个体表现为上述哪一种形式主要取决于生长迟缓出现的时间［9］，孕早期营养不良产生对称或等比例个体，孕晚期伴有不良影响将产生不对称或不等比例个体，这些在动物实验中也得到证实。
三、人群追踪研究
有人从80年代后期开始，在全英格兰和威尔士寻找尚保存的本世纪初新生儿出生时的测量数据，并以此为基础开展了一系列的群体追踪研究。从中发现低出生体重和婴儿期低体重的群体在成人期冠心病死亡率高。 一系列成人疾病，如高血压、非胰岛素依赖性糖尿病和血脂代谢异常等均与低出生测量指标相联系［10，12］。这些联系不依赖吸烟、肥胖、和社会地位等成人生活方式，也不依赖胎龄而单独存在。 依据这些发现，Barker提出冠心病、糖尿病等成人疾病的“胎源”假说理论。该假说认为胎儿对宫内不良的反应使其自身代谢和器官的组织结构发生适应性调节，如果营养不良得不到及时纠正，这种适应性调节将导致包括血管、胰腺、肝脏和肺脏等机体组织和器官在代谢和结构上发生永久性改变，进而演变为成人期疾病。这一漫长“程序化”的变化可被诸多后天的环境因素放大，从而增强和加速成人疾病发展过程。
四、动物实验研究
动物实验发现，营养不良的母体产出永久性高血压和血糖、血胰岛素及血脂代谢异常的后代［13～15］。给出生4天的雌性小鼠注射微量丙酸睾丸酮，小鼠正常发育至发情期，但却丧失了排卵功能和正常的性行为特征，检查发现卵巢和垂体的功能正常，但是下丘脑释放促性腺激素的雌性特有的循环周期已经不可逆地转变为雄性的特征。如果迟至生后10天给予同样注射，将不影响雌鼠的繁殖功能［1］。这一经典的实验说明，发生在动物生理敏感期的影响将产生终身的作用，生理敏感期常常处于细胞快速分裂繁殖期，此期细胞数量急剧增加。不同种类动物的成熟期不同，同一种类不同组织和器官的成熟期也不一样。当机体处于营养不良状态时成熟度高的组织以牺牲其他组织为代价优先持续生长。因此营养不良等作用发生的时间、特点以及动物自身生长发育的轨迹共同决定最终哪些组织和器官受到损伤。损伤包括细胞数目减少、组织和器官在结构和功能上的改变，以及各种激素轴系重新设置。
人体的大部分组织和器官是在宫内发育成熟的，因此孕妇营养不良等不良的宫内环境对人体产生的损伤将更严重。
五、冠心病危险因素与胎儿生长发育
1.高血压：血压和出生体重的联系在儿童时期、 甚至早在生后几天就明显表现出来，并随年龄逐渐增强［11］，成人原发性高血压的形成要经历启动和[1] [2] 下一页
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