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蛋白酶活化受体4 的研究进展 |
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【关键词】 蛋白酶活化受体; 胰蛋白酶; 类胰蛋白酶; 血栓; 炎症
蛋白酶活化受体4(protease-activated receptor 4，PAR4) 是蛋白酶活化受体PARs (protease-activated receptors , PARs)的成员之一, PARs属于G蛋白偶联受体家族成员,其N-末端被蛋白酶裂解后,可形成新的N-末端，新N-末端能够结合、激活自身受体。PAR4激活、灭活、脱敏、复敏、及其与信号转导途径的关系,尤其是与疾病的关系正倍受关注，并且PAR4具有广泛的生物学效应,参与血液和呼吸道慢性炎症在内的诸多疾病的发生、发展过程, 因而受到日趋增多的关注。本文就PAR4发现以来的研究进展综述如下。
1 蛋白酶活化受体的结构和激活特点
PAR4 属于G 蛋白偶联受体家族成员的蛋白酶激活受体(protease-activated receptors , PARs)家族的成员，编码PAR4的人类基因和小鼠基因结构相似，其基因序列在1998年被克隆［1］。PAR4具有PARs共性：这类受体均由细胞外区(N-末端和细胞外袢)、跨膜区(7次跨膜螺旋)及细胞内区(细胞内袢和C-末端)组成。C-末端与受体脱敏(desensitation)和信号转导有关；N-末端有相应受体的蛋白酶裂解位点，细胞外袢2 则在PARs 激活中起关键作用。
PAR4具有PARs的激活特点：(1) PARs的激活依赖于蛋白酶对受体N-末端的裂解。蛋白酶识别相应PARs并裂解其N-末端的特殊部位并形成新的N-末端,即系锁配体(tethered ligand)。系锁配体与细胞外袢相互作用，自我激活PARs； (2) 配体是裂解受体的组成部分；(3) PARs的激活是不可逆的，即PARs 一旦被裂解，因其蛋白酶裂解部位丢失而不能够被再次裂解、激活。PARs 激活肽是系锁配体区关键氨基酸的合成肽，无蛋白酶活性，不能裂解PARs，但可直接与PARs 相应部位结合并激活PARs。活化的PARs引起信号级联反应，最终影响细胞的形态的改变、分泌蛋白和整合蛋白的活化、代谢反应、转录过程和细胞运动，由此参与细胞的信号转导作用。
2 PAR4的生物学性质
Kahn和Xu于1998年成功克隆了PAR4基因［1］，并从淋巴瘤Daudi细胞中得到了它的序列，全长为4.9 kb。它和PAR2的第4个跨膜区域有34%的同源性，由385个氨基酸组成，包含一个信号肽和1个N末端Arg/Gly丝氨酸蛋白酶结合位点，和其它3种PARs有33%的同源性，但是它的N末端和C末端的氨基酸序列和其它3种有明显的不同，它的2个外显子和其它3种相似。Northern blot显示PAR4的mRNA表达在人类的很多组织上，肺脏上高表达，胰脏，甲状腺，睾丸及小肠都有表达。荧光原位杂交实验显示人的PAR4基因位于19p12染色体。
当前，人工合成PAR4-激动肽（PAR4-AP）已经广泛应用于PAR4的各项研究，它们在体内具有相应配体功能。有试验运用多种人、大鼠和鼠科动物PAR4的系琐配体（tethered ligand）序列肽段 ［2］，作为受体激活探针或者拮抗探针建立炎症模型以鉴定其生物学功能。在大鼠PAR4血小板凝集试验中，相关的激活序列［AYPGKF-NH(2)>GYPGKF-NH(2)>GYPGFK-NH(2)>GFPGKP-NH(2)］对PAR4的活性一致，颠倒或部分颠倒的序列肽段［VQGPYG-NH(2), YAPGKF-NH(2) 和 FKGPYA-NH(2)］是没有活性的，而trans-cinnamoyl (Tc)-YPGKF-NH(2), Tc-A[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页
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