鬼臼乙叉甙治疗相关性急性早幼粒细胞白血病

陈智超　陈燕 临床血液学杂志 1999年第6期第12卷

　　随着医学科学的发展，对各种原发恶性肿瘤的治疗效果不断提高，长期生存患者逐步增多，使得治疗相关性急性髓系白血病(t-AML)成为愈来愈突出的治疗并发症之一。最早，烷化剂和放射线被认为是引起t-AML的主要原因，以后越来越多的证据表明，用鬼臼乙叉甙治疗肿瘤与继发性白血病有相当密切的关系。自80年代初期报道鬼臼乙叉甙导致t-AML的发生以来，迄今为止报道的病例数已愈150例。在t-AML中，治疗相关性急性早幼粒细胞白血病(t-APL)的病例数较少，但发现这些病例大部分有单独或联合使用鬼臼乙叉甙的历史。因此，鬼臼乙叉甙除成为t-AML的诱发因素外，与t-APL亚型的发生可能还存在某种特殊的内在联系，应引起高度重视。本文根据近期有关文献对鬼臼乙叉甙治疗相关性APL作一简单介绍。

　　1　鬼臼乙叉甙的药理

　　鬼臼乙叉甙为核内酶-拓扑异构酶Ⅱ(topo Ⅱ)的抑制剂，已被广泛地作为抗癌药物应用于临床。topo Ⅱ能通过诱导DNA片段的双链断裂，从一个DNA双螺旋进入到另一个DNA双螺旋结构。正常情况下，topo Ⅱ诱导的DNA链断裂能够很快被修复，但在topo Ⅱ抑制剂存在的情况下，DNA链的断裂难以正常修复，使DNA处于一种酶/DNA复合体的形式。topo Ⅱ介导的这种非同源性重组，极易导致染色体的易位从而影响到细胞的有关癌基因。这可能是鬼臼乙叉甙在治疗原发肿瘤时易诱发t-AML的分子生物学基础。在体外用裸露DNA对topo Ⅱ引起的DNA断裂部位进行了研究，结果表明存在共同序列；但采用培养的CCRF-CEM细胞与鬼臼乙叉甙接触后进行断裂部位研究时，则提示DNA断裂部位，似乎与hprt基因的1和3内含子的V(D)J重组酶识别序列有关。对鬼臼乙叉甙诱导的21q22上AML1基因的部位特异性断裂则采用MOLT-4细胞系进行了研究，结果topo Ⅱ共同序列的16/18配对被证实与部位特异性断裂点相近，同样的部位特异性断裂在RARα基因的内含子2中未被检测到。

　　2　鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病

　　资料显示，鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病在临床上具有一些共同特点，表现为：用鬼臼乙叉甙后诱发t-AML的潜伏期较短；骨髓异常增生过程较短；FAB分型多为M4或M5亚型；常出现染色体带11q23的异常。Pedersen-Bjergaard等报告这些病人当中，常有较高频率的染色体易位，多涉及染色体带11q23和21q22。最近不断发现新的染色体平衡移位类型，如：t(15；17)，t(8；21)，inv(16)，t(8；16)和t(9；22)等。11q23重排可出现于原发急性白血病(多见于单核，髓单，混合及未分化型)和t-AML，并且与多达12个配对染色体区相伴随，断点集中于MLL基因内。74%的原发白血病的断点定位于MLL bcr的着丝点中段，而75%的t-AML的断点定位于端粒中段，此部位含有高亲合性的SARS和topo Ⅱ位点。因此，MLL bcr的染色质结构很重要，同时也提示在原发白血病和t-AML导致染色体易位的机制可能是不同的。

　　3　鬼臼乙叉甙相关的急性早幼粒细胞白血病

　　3.1　发病情况　Detourmignies等在1992年报道16例t-APL，Wiernik和Muse 1996年总结了51例t-APL，其中7例有用含鬼臼乙叉甙方案作化疗的历史。Rosner和Grunwald等在报告的1 303例t-AML中，发现19例t-APL(占1.4%)。日本的一组256例t-AML中发现19例t-APL(占7.4%)。19例当中的11例使用过鬼臼乙叉甙治疗，其中3例单用鬼臼乙叉甙，显示鬼臼乙叉甙的使用与t-APL的发生有密切的关系。Kudo等总结了17例鬼臼乙叉甙治疗相关APL的临床资料，其中9例病人(4例为日本人，5例为意大利人)的原发肿瘤为郎格罕细胞组织细胞增生症(LCH)，并且在这些病人的治疗方案中，除鬼臼乙叉甙、强地松和长春碱外，未用过其它化疗药物，故对LCH病人使用鬼臼乙叉甙时可能有较高的t-APL发生率。根据目前的文献，在盎格鲁人种，还未见有LCH病人发生鬼臼乙叉甙治疗相关APL的报道，提示t-APL的发生可能具有一定的遗传背景。

　　3.2　分子生物学改变　原发APL的特征是具有15号染色体上PML基因和17号染色体上RARα基因的相互易位，对2个基因的断裂部位已有较多研究。现已明确，RARα基因的断裂点恒定地位于第2内含子中，PML基因的断裂点集中在2个分开约10 Kb的区域内，即内含子3(称为bcr 3)和内含子6周围(bcr1和bcr2)。既

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