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性激素及其受体与膀胱癌 |
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米华 综述 甘俊常 审校
美国癌症病因部及癌症研究部的报道指出，约40%～60%的人类癌症病因与内源性或外源性的性激素作用有关［1］，性激素在致癌过程中的作用日益引起人们的关注。最初对性激素的研究均注重于性激素的靶器官，如乳腺、卵巢、前列腺等。1984年Ahmed［2］证实在肾癌组织中存在雄激素受体(Androgen Receptor,AR)、雌激素受体(Estrogen Rece ptor,ER)和孕激素受体(Progesterone Receptor,PR)，泌尿系肿瘤与性激素间的关系令人瞩目。膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤，也是性别差异较大的肿瘤之一，在男性恶性肿瘤中列第4位，女性列第6位，流行病学调查及临床资料表明，膀胱癌好发于中老年，男女发病率之比为4.8∶1［3］，在我国浙江省则高达6.5∶1［4］。病死率差别更为明显，男性组病死率为0.90/10万，中国调整病死率为0.80/10万，世界调整病死率是1.41/10万；女性组病死率为0.34/10万，中国调整病死率为0.27/10万，世界调整病死率为0.45/10万［4］。近年来有学者［5～9］在膀胱癌组织中相继发现了AR、ER和PR，有人认为性激素通过其受体在膀胱癌的发生、发展过程中有一定作用。
1 性激素与膀胱癌
膀胱癌的发生和促进因素比较明确，如某些工业中的芳香胺类化合物是膀胱癌的强力致癌剂，吸烟、人工调味剂、咖啡、病毒、饮食、泌尿道感染等与膀胱癌的发生密切相关［10］。而对膀胱癌发病率和病死率存在明显性别差异及是否与性激素有关，国内外研究不多。Mellcow［11］认为，膀胱癌的发生与泌尿系的β-葡萄糖醛酸酶活性有关，求偶素可抑制该酶的活性，故女性膀胱癌发病率低于男性。Okajima等［12］发现在化学致癌剂所诱发的大鼠膀胱肿瘤中，雄性显著高于雌性，提示雄激素有促癌作用，雌激素有抑癌作用，认为其机制是睾丸素促进体内N-butyl-N-(4-hydroxybutl)-nitrosamine(BBN)的中间代谢产物的氧化酶活性，使尿内BBN的致癌性中间代谢产物或先驱物质增多，故有促癌作用；而雌激素乙烯雌酚可降低该酶的活性，因而抑制了肿瘤的发生。亦有报道动物膀胱肿瘤无性别差异者［13］。武文森等［14］的实验证实，选用直接致癌剂N-methyl-N-nitrosourea(MNU)启动大鼠膀胱粘膜上皮变异后，再分组给予雌、雄激素，其实验结果虽然与Okajima的结果相似，但其认识机制不同，单纯的雌、雄激素对大鼠膀胱粘膜上皮细胞无作用，而对经MNU诱导变异后的膀胱粘膜上皮细胞，雄激素有促癌作用，而雌激素有抑癌作用，因此认为是性激素直接作用在膀胱变异细胞或肿瘤细胞的结果。武文森等［15］的另一实验还证实，在外界条件基本相同时，在诱导30周28只大鼠中诱癌结果表明雄性大鼠(14只)在诱发膀胱肿瘤数目、大小、癌变率及浸润发生率均高于雌性大鼠(14只)，这种存在的性别差异与人类膀胱癌所出现的性别差异相似。在人类膀胱癌发病率及病死率男女性别差异较大，是否与内源性的性激素水平有关，尚未得到证实，从发病年龄分析，中老年患膀胱癌较多，可能与体内性激素平衡失调有关。
2 性激素受体与膀胱癌
性激素的作用可能通过性激素受体介导。根据公认的Jenson模式，性激素弥散入细胞后，先与靶细胞浆中的特异受体结合，形成激素-受体复合物，具有新的分子构型，能够进入细胞核内，与核内物质反应，主要结合在染色质上，影响DNA转录，激活基因，从而合成新的mRNA，形成新的蛋白质或酶，进而影响细胞的生理功能。80年代初有人应用制备纯化受体的单克隆抗体和体外细胞培养技术进行实验，从所得的结果认为受体仅存在于细胞核中，并非存在于胞浆中，从而提出了激素作用原理的一步学说。
生理剂量的性激素并不引起受体在细胞内的分布和数量改变，而当性激素调节失衡时，性激素与受体结合，则可导致受体的结构性变化，进而使DNA结合区暴露，复合物与DNA“接纳体”结合，从而激活DNA转录，经mRNA与tRNA作用，引起生物学效应，促进细胞增生，甚至发生异常的转录或激活癌基因，导致细胞癌变。
性激素受体包括AR、ER和PR，它们存在各自的靶组织中，具有高度特异性亲和力，由两个雪茄状的蛋白单体组成的二聚体，每一个单体端和性激素特异性结合，产生生物学效应。
2.1 AR与膀胱癌 AR在人体组织分布很广泛，除了在前列腺、精囊等生殖器官外，在中枢神经系统、骨骼肌以及肾脏、肝脏组织中都存在AR。在人类的肿瘤中，前[1] [2] 下一页
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