FK506是一种新型免疫抑制剂，多年来其一直在肝、肾、心、肺、胰、小肠等移植和自身免疫疾病患者中有良好的应用，而且随着近几年异体肢体移植手术的成功，FK506越来越受到许多学者的重视。FK506能有效抑制异体肢体移植中的免疫排斥反应并促进周围神经损伤后的修复，极大地提高了异体肢体移植手术的成功率并促进了异体肢体移植术后的康复。但其在异体肢体移植中的应用尚处于起步阶段，基础研究及临床治疗经验相对缺乏。本文从FK506的理化性质和作用机制入手，阐述FK506的免疫抑制和促进周围神经损伤后的功能恢复的作用，为FK506在异体肢体移植中的进一步深入研究和临床应用提供理论依据。
1 FK506的理化性质及结构功能
FK506又称他克莫司（tacrolimus），于1984年在日本筑波地区土壤样本中首次发现，分子式为C44H60NO12，分子量为803，其结构为23元大环内酯。FK506在室温下呈白色粉末状结晶，不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿中。具有高度脂溶性，广泛分布于各种组织中。FK506口服吸收很慢，主要在小肠近段吸收且吸收不完全。在血液中大多数FK506结合于红细胞，使全血FK506浓度比血浆中高10～30倍。FK506在体内基本完成代谢，主要由肝脏脱N-甲酰基和羧基化后由尿液和粪便排出。FK506不良反应小且发生率较低，在产生免疫抑制效果的深度下，副作用表现为：震颤、头痛、腹泻、高血压、胃肠障碍等，经调整剂量和对症处理后可缓解。大剂量应用时具有肾毒性等。FK506有两个功能区：（1）结合区，可以和FKBP12复合物结合；（2）效应区，在形成FK506/FKBP12复合物后与神经碱钙结合，抑制其活性［1］。即由此形成的“活化”三元复合体协同完成T细胞内信号转异途径的阻断。
2 FK506的免疫抑制及神经营养作用机制
FK506可进入细胞内，与胞浆内FKBP12的免疫亲和素（immunophilin）结合，形成的FK506-FKBP12复合物抑制了神经碱钙（calcineurin）的蛋白磷酸酶活性，另外钙复合物也阻碍NFATc（nuclearfactor of activated T cells）的产生，两因素使IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的基因转录减少，而发挥免疫抑制作用。关于FK506的神经营养作用机制的三种假说：（1）Cameron等［2］认为FK506/FKBP12复合物作用于两个钙释放通道：ryanodine受体和IP3受体，使钙内流增加而产生促神经生长作用；（2）FK506通过FKBP12激活了TGF1受体［3］，FK506可以使FKBP12与TGF1受体解离，而激活TGF1通路，此通路的激活促进了神经胶质细胞的神经生长因子的结合，FK506就间接地参与了神经营养作用；（3）Tai［4］实验证明FKBP12并不参与FK506的神经营养机制，而是一种免疫亲和素FKBP52介导了FK506的神经营养作用。
3 FK506在动物实验研究中的应用
Jones等［5］通过对133只ACI大鼠（RTIa）的后肢直视下移植到Lewis大鼠（RTⅡ）的实验研究中发现：FK506免疫抑制下的异体肢体移植能更好地长期存活。并对其中的几种新药物，包括FK506、PS-61443和雷帕霉素，以及联合免疫抑制治疗在实验性同种异体复合组织移植中的有效性依次进行了评估。评估结果显示：FK506治疗14天将ACI-Lewis肢体移植存活期延长54～95天，且存活期具有浓度依赖性。同时也较其他药物更有效地推迟了排斥时间。通过对比研究显示：14天疗程的2 mg/kg FK506能保护肌肉、软骨和骨免于排斥反应的发生。
FK506还具有神经营养和促进周围神经损伤后的再生功能。在动物体外研究中，Fansa等［6］用大鼠的坐骨神经培养许旺细胞，每日100 mmol/L，FK506处理这些培养物共7天并与未经FK506处理的对照组进行比较，结果发现FK506明显增加了培养物中许旺细胞的数量而纤维细胞总数下降，FK506使培养的许旺细胞内钙离子水平瞬间升高，证实FK506可促进许旺细胞生长和周围神经轴突再生。别外，Sulaiman等［7］认为FK506可直接作用于神经元，加速并促进神经元轴突的再生。在动物体内研究中，Udina等［8］
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