大电导钙激活钾通道在子宫平滑肌中的作用及其调控机制

　　2.2.4  磷酸酯酶的作用  如果PKA及PKG通过磷酸化起作用，那磷酸酯酶可以逆转其效应。磷酸酯酶抑制剂提高了人肺动脉中BKCa通道的活性。不过，由于这些通道也能被1mM的8-溴-cGMP激活，且环核苷酸依赖的激酶抑制剂可消除该效应，故磷酸酯酶抑制剂的刺激效应可归因于组织中通道相关的激酶的存在。在大部分的研究中，磷酸酯酶抑制剂如冈田酸及花萼海绵抑癌素A在平滑肌中对BKCa通道活性没有直接的影响作用。但在应用蛋白激酶后加用磷酸酯酶抑制剂则能增强蛋白激酶诱导的BKCa通道活性的改变。因为磷酸酯酶抑制剂不会直接影响BKCa通道的活性，这些数据提示：这一效应需要蛋白激酶的预作用。另有研究显示，在应用蛋白激酶后再用磷酸酯酶可逆转其已诱导的BKCa通道活性的变化。把这一结果和磷酸酯酶抑制剂的效应相结合，这些数据证明在调节平滑肌BKCa通道活性方面，蛋白激酶和磷酸酯酶具有相互拮抗的作用，也进一步说明了蛋白激酶通过通道蛋白磷酸化而改变平滑肌BKCa通道的活性。

　　3  BKCa通道在子宫平滑肌收缩中的作用

　　3.1  子宫平滑肌的收缩性  细胞静息膜电位是由于细胞内外环境离子分布不平衡而产生的，事实上在所有哺乳细胞中，其在很大程度上由膜两边的K+、Ca2+、Na+、Cl-的浓度所决定。人子宫平滑肌的静息膜电位分布在-45～-80mV间［15，16］，子宫的妊娠状态部分地影响了该数值的大小。子宫平滑肌组织是自然肌性的、能产生慢波活性，同样也产生简单及合成的动作电位。单个的子宫平滑肌细胞可显示出起搏活性，但异于心肌细胞的是，其活性并不局限于特殊的起搏细胞而是移动的，即任何一个细胞都可能发动一次宫缩。当分娩邻近时，静息膜电位逐渐转正（即绝对值变小）并达到产生动作电位的阈值，因而激活子宫收缩性（在大部分妊娠期是维持在静止状态的）。另外，子宫的自然结构导致了协调的同步收缩，并在分娩过程中更强有力。这种同步化促使收缩通过加强的缝隙连接网络迅速传播至整个子宫。观察到的子宫肌电活动波形的改变，特别是在足月时由静止到兴奋的转变，提示离子通道广泛的流动性及重构有助于分娩时子宫兴奋性的显著改变［17］。

　　3.2  BKCa通道在子宫平滑肌中的分布  Matharoo［18］等应用Western blot方法对不同状态下人子宫平滑肌细胞BKCa通道的α、β亚单位蛋白表达进行了研究，结果发现：α亚单位蛋白表达未妊娠组和足月临产组无明显差异，均明显低于足月未临产组及早产（临产及未临产）组；β亚单位临产（足月及早产）组明显低于未临产（足月及早产）组，而该四组水平又明显低于未妊娠组（P<0.01)。这同周晓波等报道的结果类似［13］。

　　3.3  BKCa通道在子宫平滑肌收缩中的作用  在正常妊娠未临产的子宫平滑肌细胞中，提高细胞内Ca2+水平导致BKCa通道的激活，故能有效抵消Ca2+的去极化效应，从而维持子宫肌的静息状态。伴随着动作电位过程，细胞质内游离钙离子增加。作为电压及细胞内钙离子的感受器，BKCa通道被激活，从而使钾离子外流，使细胞膜在去极化后即刻复极化甚至超极化［19，20］，从而间接地降低平滑肌的收缩力。平滑肌的收缩同其电学特性密切相关，包括在不规则间歇后出现特征性的自发的峰电流，而BKCa通道是平滑肌收缩的重要调控者。有证据表明，在妊娠的不同阶段，BKCa通道通过改变他们的分布密度、电压激活及钙的敏感性，调节子宫平滑肌的张力［21］。BKCa通道是cAMP及cGMP依赖性蛋白激酶所调控的重要靶体［22］。有报道表示，在妊娠及非妊娠子宫平滑肌细胞中，cAMP及cGMP激酶调控BKCa通道的活性是不同的［23］。目前，应用膜片钳技术，用cAMP激酶对非妊娠及妊娠大鼠及人子宫平滑肌细胞钾通道活性的抑制及激活的研究证实了这些观察结果。

　　此外，有研究通过测定人子宫平滑肌的等长张力，观察到特异性BKCa通道阻断剂北非蝎毒素、四乙胺（TEA）及iberiotoxin可增加子宫肌收缩的频率及强度，提示部分BKCa通道的

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