【摘要】 人乳头状瘤病毒(HPV)是双链闭环小分子DNA病毒，基因组全长约8kb，组成6个早期表达基因(E6、E7、E1、E2、E4、E5)和2个晚期表达基因(L1、L2)。高危型HPV的E6和E7基因是病毒癌基因。E6和E7蛋白分别结合和降解P53和PRb蛋白，导致细胞周期失控、染色体不稳定、基因扩增、丢失和突变等改变，从而促使宫颈肿瘤的发生和发展。HPV导致宫颈肿瘤的病理机制包括持续性感染、E6和E7基因表达和蛋白功能的改变、HPV整合至宿主细胞DNA等，其中以E6和E7基因表达和蛋白功能的改变为中心。E6和E7蛋白的功能状态决定宫颈上皮内肿瘤的进退和浸润癌的恶性形状的维持和演进，但具体机制还不清楚。进一步研究与E6和E7蛋白相互作用的分子及其机理将可揭示宫颈肿瘤发生发展的病理规律，为最终控制宫颈癌打下基础。
【关键词】 人乳头状瘤病毒;宫颈上皮内肿瘤;宫颈浸润癌;病理发病学
基金项目：2004年国家人事部留学人员择优科技项目;2004年湛江市科技招标项目
人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus, 简称HPV)是通过密切接触而传播的DNA病毒。在人体组织中，HPV主要感染皮肤和黏膜组织。1981年，Zur在宫颈肿瘤组织中检测到HPV[1]。后来人们发现HPV存在于几乎100%的宫颈癌组织中[2]，近来又发现HPV存在于阴道、外阴、肛周、手、足、头颈、口腔、咽喉、食管、肺等处的肿瘤组织中[35]。迄今为止，HPV被认为是感染组织部位最广泛的人类肿瘤病毒之一，显示出其致瘤的重要性。近20多年来积累了大量的关于HPV和宫颈肿瘤的研究文献，表明HPV是引起宫颈肿瘤的必须条件，但不是充分条件[6]。本文就HPV在宫颈肿瘤的发生发展中的病理作用和作用机制方面介绍近年来的某些研究进展。
1 HPV的基因组结构和各基因的主要功能
HPV是双链环形封闭的小分子DNA病毒，其基因组全长约8kb，除一段调控序列(long control region, LCR)外，其余组成8个基因，包括6个早期表达基因 (E6、 E7、 E1、 E2、 E4、 E5) 和2个晚期表达基因 (L2、L1)[2]。L1基因的DNA序列相当保守，被用作HPV鉴定和分型的依据。凡被分离的HPV，如其L1基因DNA序列与已确定类型HPV的L1基因DNA序列有10%以上的差异时即为新的HPV类型[7]。至今已有近百种HPV类型被分离确定，其中约40余种可感染生殖道黏膜上皮组织[6]。根据其致瘤性质，这些感染生殖道的HPV又可分为高危型和低危型。高危型HPV是指可以引起恶性肿瘤的HPV，如引起宫颈癌的HPV16、HPV18、 HPV31、 HPV33、 HPV35、 HPV58等，而低危型HPV是指仅引起良性肿瘤的HPV，如引起宫颈湿疣(condyloma cuminatum)的HPV6、HPV11等[6]。下面介绍高危型HPV各基因的主要功能。
1.1 E6和E7基因
E6和E7基因已被广泛深入的研究。这两个基因在宫颈癌中持续存在并高表达，提示其在宫颈癌的形成和恶性性状的维持中起重要作用。在细胞转化实验中，E6和E7蛋白各自或联合可以使人纤维母细胞、乳腺上皮细胞或其他角化上皮细胞永生化[89]。E6和E7蛋白的致瘤性在E6和E7蛋白水平降低时可被逆转，如用地塞米松减低HPV感染细胞的E6和E7基因表达水平时，细胞不能转化为恶性瘤细胞[10]。而且给宫颈癌细胞转染E6和E7基因的反义DNA质粒、特异核酸酶或反义寡核甘酸在抑制E6和E7基因表达的同时也明显抑制癌细胞的生长。这些体外实验提示E6和E7基因具有病毒癌基因的功能，这在一系列生化实验中得到进一步的证实。
E6蛋白约含150个氨基酸，有两个锌指结合的结构域cysxxcys。已发现E6可结合多种蛋白，其中最重要的应是结合P53蛋白，并通过与之结合的E6AP蛋白而活化泛素蛋白酶体途径降解P53蛋白[11]，是著名的肿瘤抑制基因(p53)的蛋白。P53的主要功能是控制细胞周期G1/S和G2/M两个关卡。在细胞DNA损伤情况下，P53激活p21，抑制细胞从G1期进入S期，使损伤的DNA在复制之前有足够的时间修复。如果DNA损伤过重，P53激活Bak(Bcl2家族成员之一)，bax1和fas受体基因等，诱导细胞凋亡。E6蛋白结合并降解P53蛋白，使DNA受损的细胞既不能修复DNA损伤，又不发生凋亡，后果是细胞带着损伤的DNA进行分裂繁殖，将DNA损伤传给子代细胞。多次DNA损伤在细胞内累积，使细胞遗传逐渐不稳定，发生越来
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 妇产科论文 >> 正文