紫苏油自微乳化制剂处方研究

　　【摘要】 目的研究紫苏油自微乳化制剂，探求其最佳处方配比。方法 通过溶解度实验、辅料正交实验筛选及伪三相图的绘制，以体外乳化实验后的乳滴平均粒径大小为指标，对药物、表面活性剂、潜溶剂的用量比例进行筛选，寻找出紫苏油自微乳化制剂的最佳处方配比搭配。结果 在紫苏油的自微乳化制剂处方中，当表面活性剂选用Cremophor EL-35、潜溶剂选用丙二醇时，其乳化效果较优。结论 紫苏油自微乳化的最佳处方比例为紫苏油∶Cremophor EL-35∶丙二醇=35∶50∶15。

　　【关键词】 紫苏油;自微乳化;伪三相图;处方

　　自微乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是微乳形成的前体，是一种由药物、油相、表面活性剂及潜溶剂组成的均一、透明溶液。这一系统的基本特征是在胃肠道蠕动下能自发形成水包油型微乳，从而依靠细小乳滴的巨大比表面积而显著改善水不溶性药物在胃肠液中的溶出度，大大增加药物的生物利用度;同时可增加药物稳定性，避免了药物与胃肠的直接接触，降低药物的刺激性。

　　紫苏油(perilla frutescens oil)富含人体必需脂肪酸ω-亚麻酸，具有降血脂、降血压、抗血栓、抗过敏反应、抗癌等药理活性[1]，将其开发成保健品乃至药品有较为广泛的应用前景。紫苏油的碘价为175～194，酸价为1～6[2]。理化性质表明其有一定的脂溶性、易氧化，有潜在刺激危险性。因此，将紫苏油开发为自微乳化制剂，较普通制剂的优点在于制剂口服自微乳化后，依靠巨大比表面积使紫苏油高度分散在胃肠道中而被充分吸收，并且细小乳滴有较高的淋巴系统靶向性。通过上述两部位的高效吸收，显著提高紫苏油的生物利用度。

　　1 材料和方法

　　1.1 仪器和试药

　　紫苏油(洮南市北方药用植物研究开发中心);Tween-20、Tween-80、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL-35)(南京威尔化工有限公司);丙二醇、甘油、PEG-400均为药用规格; Zetasizer Nano S型纳米粒度仪(英国马尔文仪器有限公司);80-2型离心机(上海手术器械厂)。

　　1.2 溶解度实验

　　称取Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35、丙二醇、甘油、PEG-400适量，分别加入等量紫苏油中，溶液涡旋混匀，5 000 r/min离心2 min，观察溶解情况。

　　1.3 处方辅料筛选

　　根据Constantinides[3]处方选择原则：处方应最简单有效;辅料的种类选取以少为好，毒性最低;制剂应该对药物有稳定的溶解能力。Pouton[4]对Tween-85-中链三酰甘油系统研究指出：表面活性剂在20%～50%(W/W)的范围内乳化速率基本一致，并且还认为表面活性剂含量不是处方的最主要因素，自乳化后的乳滴粒径是唯一重点考察目标。在脂溶性药物给药系统研究中发现，潜溶剂用量一般控制在10%～20%范围内，即可得到粒径<100 nm的乳滴[5]。因此，选择紫苏油∶表面活性剂∶潜溶剂各相重量比为35%∶40%∶15%作为基本处方，进行体外乳化实验，以粒径大小作为考察指标，设计正交实验筛选辅料。

　　1.4 体外乳化实验

　　称取0.5 g紫苏油自微乳化制剂，滴加于1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中，50 r/min转速条件温和搅拌，乳化后，以Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定其自乳化液粒径大小。

　　1.5 处方三相图的绘制

　　在确定处方辅料后，以紫苏油、Cremophor EL-35及丙二醇为三相，不同比例配比设计实验，再以乳化效果和粒径大小为衡量指标，绘制三相图，寻找自微乳化效果较好的区域，据此找出最佳的处方配比。

　　2 结果

　　2.1 溶解度实验

　　由实验观察到，Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35可与紫苏油较好相溶，可作为表面活性剂;甘油、PEG-400、丙二醇溶液可与紫苏油较好相溶，可以作为潜溶剂。

　　2.2 辅料筛选(表1)

　　可以看出Cremophor EL-35乳化能力最强，Tween-80次之，Tween-20最弱;潜溶剂选择丙二醇较好。第4组和第7组处方，在体外乳化实验后，其溶液均一透明，泛淡蓝色乳光，粒径<100 nm，达到自微乳化制剂对粒径的要求，但是两

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