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癌基因与修复 |
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wnt家族生长基因可以调节胚胎形成过程中的细胞增殖、分化和细胞与细胞间的信号传导。其次，一些wnt基因在肿瘤形成过程中也有表达。但在创伤愈合过程中，这些基因表达怎样呢？Marie等利用逆转录多聚酶链反应（RT－PCR）方法对鼠背部全层切割伤后wnt基因表达进行了研究，结果发现，伤后2～30小时内wnt-4基因明显表达，由于伤后2小时伤区还几乎没有新的细胞出现，所以此时wnt-4的表达一定是由于伤口内存细胞的作用。wnt基因表达最可能的原因是：（1）对皮肤和上皮细胞的直接损伤；（2）凝血酶的存在；（3）伤口边缘细胞表面纤维蛋白的沉积；（4）纤维蛋白肽A、B的存在或在凝血过程中血浆血小板因子的形成，这些因子在刺激伤口细胞培养中都可检测到。鼠成纤维细胞培养的直接损伤也可以刺激wnt-4基因的表达，加入纤维蛋白的短效纤溶酶水解液后，wnt-4基因表达增强。因此，wnt-4基因表达的调节既可受直接创伤所刺激，也可被血凝块和纤维蛋白溶解产物所刺激。细胞培养实验表明，在愈合伤口wnt-4基因表达的刺激可能归因于创伤或高分子量纤维蛋白降解产物的作用。创伤刺激在初期可能更为重要，因为纤维蛋白降解产物在伤后2小时并没有明显升高，而wnt-4表达的持续升高则要归因于这些高分子量产物的存在［5，6］。
wnt基因不仅在生长发育期很重要，在维持成人有机体的生理功能方面也有重要作用。Bui等最近的研究显示，wnt-2,3,4,5a,7a和7b在人类子宫内膜上都有表达，而wnt-4基因表达的降低也许同子宫内膜癌基因相联系。此研究表明，wnt-4基因产物参与正常细胞生长的控制，基因调节下降会导致异常细胞增殖，其原因可能是由于基质金属蛋白酶及其抑制剂的交互作用。同创伤修复相关的wnt-4表达的重要性在于它参与了基质金属蛋白酶的作用，wnt蛋白同生长因子一样同胞外基质相连，基质沉积和组织更新的平衡是创伤修复的基础，而蛋白水解酶和它们的抑制剂的相互作用也维持着这一平衡。
胃肠上皮损伤的修复不仅包括细胞迁移、增殖等生物学过程，同时也和原癌基因表达的变化密切相关。Wang等［7］研究发现原癌基因c-fos和c-myc参与胃黏膜应激性溃疡愈合过程，胃泌酸腺体黏膜在应激2小时迅速出现c-fos mRNA和蛋白的表达，是正常腺体表达的3～4倍；应激4小时的c-fos mRNA表达无明显增加，但应激6小时却会使c-myc的基础表达明显增加并持续增高4小时以上，其c-myc mRNA水平最高时可达正常黏膜的7～8倍。Dieckgraefe等［8］研究了胃肠上皮损伤诱导的信号转导机制发现，肠上皮单层损伤迅速激活胞外信号调节激酶（ERK）通路和P38MAP激酶通路，使c-fos的表达增加了8倍，由于c-jun氨基末端蛋白激酶没有明显激活，c-jun mRNA的表达只有轻微升高。因此，肠上皮损伤的信号转导至少部分是由ERK通路和P38MAP激酶通路通过转录因子的诱导来调节创伤修复中的病理生理相关基因的表达。在细胞周期和生长控制方面，原癌基因有重要作用。当正常静息细胞被有丝分裂原刺激后，原癌基因早期转录活性增高，许多类细胞的细胞增殖控制都和c-fos、c-myc有关，作为转录调节器，c-myc和c-fos在损伤黏膜愈合过程中可以激活或抑制其他一些重要基因。许多研究表明，在损伤组织的再生或培养细胞的受损修复过程中，原癌基因表达增强，当将正常静息成年鼠肝脏作部分肝切除术而刺激肝脏生长时，原本平稳的c-fos、c-myc和P53 mRNA水平随之增高，这一过程早于DNA复制合成过程；损伤单层成纤维细胞的结果是c-fos原癌基因的迅速感应；有研究显示利用消炎痛诱导大鼠胃黏膜损伤后，原癌基因c-myc和c-Ha-ras表达增高［8-10］。
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