构域对结合BAX的重要性。当BCL2与BAX的结合点断裂（disrupted），则BCL2对细胞的保护性消失，说明BCL2必须结合BAX才能发挥其作用，较能说明问题的实验是，当BH1的单个氨基酸如甘氨酸（Gly145）被丙氨酸（Ala）或谷氨酸（Glu）取代及BH2的色氨酸（Trp188）被Ala替换时，BCL2与BAX的结合点完全消失，这时BCL2死亡阻遏效应不复存在[7]。BCL2与BAX蛋白量的比率决定异二聚体（BCL2/BAX）与同二聚体（BAX/BAX）的比值，这对决定细胞凋亡的易感性起关键作用。一般而言，BCL2的过度表达与BAX形成异二聚体而阻抑凋亡。然而，BCL2与BAX的比值依细胞系的发育阶段而异，BCL2/BAX比值的高低是判断恶性肿瘤耐药、复发的有用指标[8]。
3 BCL-X
BCL-X类似于BCL2，但有不同的细胞系特异性， bCL-X是以BCL2为探针，采用低严紧型杂交所克隆的，与BCL2有44%的氨基酸同源。BCL-X基因有两种不同的剪接方式，BCL-XL编码233个氨基酸，并含高度保守的BH1和BH2结构域；而BCL-Xs缺乏含BH1和BH2结构域的63个氨基酸的伸展部分，BCL-XL含一个疏水性羧基末端的跨膜结构，且其作用及亚细胞分布类似于BCL2[9]。在哺乳动物细胞，BCL-XL能与BAX组成异二聚体，当前者的单一氨基酸被取代，则其结合BAX的性能消失，进而消除其对凋亡的阻抑效应[10]。表达 bCL-XL的转基因小鼠（缺乏BCL2）的T细胞存活期延长，提示BCL-XL可取代BCL2的遗传特性。BCL-Xs可分别于BCL2、 bCL-XL组成异二聚体[10]。
尽管BCL-XL与BCL2存在相似性，但两者的性能不完全相同，有些细胞的凋亡可被BCL-XL抑制，但不受BCL2阻遏。外周T淋巴细胞的激活导致BCL-XL的快速产生，但非BCL2。在成人大脑细胞中，BCL-XL的表达显著高于BCL2。其他试验也提示BCL2与BCL-XL的表达方式有别[11]。因此，在不同类型细胞中，BCL-XL和BCL2的特异性作用也许不同，在儿童急性淋巴细胞白血病中，观察到BCL-XL与BCL2的表达与调节作用均有所差别[12]。
4 MCL-1和A1
MCL-1和A1与BCL2同源，均为抗凋亡基因，MCL-1基因是髓性白血病细胞经佛波醇酯诱导后所克隆，其与BCL2的同源区主要位于羧基端，含BH1及BH2结构域。但MCL-1的氨基末端异于BCL2，因前者含2个PEST序列[13]。A1基因是造血细胞在粒-巨噬细胞集落刺激因子和脂多糖诱导下产生的早期反应基因[14]。在酵母双杂交系统中，MCL-1和A1分别与BAX强烈结合[10]，提示存在MCL-1/BAX和A1/BAX异二聚体的可能性。早期资料未发现动物细胞中MCL-1与BAX的免疫共沉淀，但新近报道在造血细胞中MCL-1与BAX相互作用而抑制细胞凋亡[15]。
5 BAK
BAK基因是新发现的细胞凋亡促进因子。BAK（BCL2 homologous antagonist/killer）是通过与E1B-19K 蛋白相互作用或聚合酶链反应产物克隆（PCR克隆）所发现[16]。作为BCL2家族成员之一，BAK含BH1和BH2结构域，其功能类似于BAX；拮抗BCL2、BCL-XL及E1B-19K的抗凋亡效应[17]，但有一个实验例外，在经EB病毒转染的原始淋巴样细胞系WL-L2中，当撤除血清并用甲萘醌处理后，BAK延长该细胞系的存活期[17]。这显示BAK蛋白的作用与其他凋亡蛋白的前后依赖性，与同BCL2组成二聚体相比，BAK与BCL-XL构成异二聚体的能力更强[16]。
6 BCL2同 源区存在于DNA病毒蛋白
在与DNA病毒蛋白的同源性方面，BCL2家族基因的保守作用是显著的。除腺病毒E1B-19K基因外，EB病毒的BHRF1基因在一些潜伏性感染和细胞裂解的早期表达，其BH1和BH2结构域与BCL2有同源性，非洲猪热病毒编码的一个同源基因LMW5-HL在单核吞噬细胞受感染的早期表达[18]。这些病毒同源物的作用也许是维持宿主细胞处于感染状态的功能。
7 BAD
BAD是BCL2/BAX、BCL-XL/BAX异二聚体的负调节基因。BAD是BCL2/BCL-XL相关死亡促进因子，作为BCL2、 bCL-XL异二聚体伴分子而促进细胞凋亡[19]。
上一页 [1] [2] [3] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 基础医学论文 >> 正文