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钙网蛋白抗肿瘤免疫治疗的新靶点 |
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目前,临床上对恶性肿瘤的治疗是以手术或化疗、放疗为 主,但这些治疗方法均有一定的局限,不能有效地清除恶性肿 瘤。最近有研究报道称蒽环类化疗药物处理诱导肿瘤细胞凋亡 的同时伴有钙网蛋白(Calreticulin, CRT)向细胞膜外侧移动聚 集,这种CRT定位改变可增强肿瘤细胞的免疫原性,刺激机体 免疫系统产生抗肿瘤细胞的特异性免疫应答,达到彻底清除肿 瘤细胞的功效[1]。CRT是一种高度保守、主要存在于内质网内 的储钙蛋白。近年来的研究发现,CRT具有促进凋亡肿瘤细胞 被清除,增强MHC-I类分子的表达和稳定性;参与肿瘤抗原的 提呈;活化特异性细胞免疫等功能[2]。由此可见,CRT在抗肿瘤 免疫应答过程中可能具有重要作用,有望成为抗肿瘤免疫治疗 的新靶点.
1 CRT膜外翻,促进凋亡细胞清除 CRT是高度保守,普遍存在于哺乳动物细胞中的Ca2+储 存蛋白,位于内质网腔中,具有调节细胞凋亡、应激、心血管炎 症反应等多种生理和病理生理过程的多功能蛋白。最新研究发 现[3],当细胞发生凋亡时,膜表面CRT分子增多、聚集成簇,成 为凋亡细胞的“吞噬我”信号(Eat me signal)被吞噬细胞表面的 清道夫受体清道夫受体LDL受体相关蛋白(LDL-receptor- related protein,LRP)识别,启动吞噬、清除凋亡细胞被的过程.http:// /
Obeid等[1]用蒽环类化疗药物处理结肠癌细胞CT26后发现, 细胞膜表面CRT呈高表达并团块状聚集,而凋亡细胞的特征 性表现磷脂酰丝氨酸外翻在药物作用数小时后才会出现.
Panaretakis等[4]的实验研究也得到了相同的结果,并发现 CRT的移位必需在ERP57的协同作用下才能实现。提示CRT 外翻可能是细胞凋亡最早的特征性表现。Gardai[3]等用抗CRT 的抗体处理凋亡的嗜中性白细胞或Jurkat细胞,发现对这些凋 亡细胞的被吞噬、清除被抑制。CRT基因敲除的小鼠胚胎纤维 母细胞(EMFCRT-/-)发生凋亡后,不能被吞噬细胞所吞噬;将 外源性CRT与上述细胞(EMFCRT-/-)共培育后,胞膜上CRT 含量恢复正常的同时,细胞也恢复了在凋亡时被识别和被吞噬 的特性。证实了CRT移位到细胞膜表面聚集是凋亡细胞被吞 噬的信号之一.
2 膜外聚集CRT提高凋亡肿瘤细胞的免疫原性 凋亡细胞的清除是个体发育、组织修复再造和维持机体内 环境稳定的一个基本生理过程,并不引起免疫或炎性反应。随 着研究的深入,人们发现,机体对凋亡细胞的清除可能存在两 种不同的方式:生理功能下的凋亡细胞清除,主要是被非专职 吞噬细胞(如:内皮细胞,纤维母细胞等)吞噬、处理;而一些特 殊因素所致凋亡导致胞内分子(CRT等)移位至膜外聚集 (Ecto),则能诱导特异性免疫应答[5,6]。Obeid等[1]将经过不同 化疗药物处理的凋亡结肠癌细胞(CT26)免疫注射Balb/c小 鼠,8d后再次注射活CT26细胞,观察小鼠成瘤状况显示,蒽环 类药物处理致凋亡肿瘤细胞(膜外聚集CRT)具有显著抗原 性,能诱导机体产生抗肿瘤免疫反应,而其他药物致凋亡肿瘤 细胞未能诱导免疫应答。鉴于树突状细胞是免疫应答清除凋亡 肿瘤细胞过程中必需的专职抗原提呈细胞[7],作者进一步研究 了细胞膜外侧CRT高表达与树突状细胞吞噬功能的相关性, 蒽环类药物处理肿瘤细胞后,CRT在数分钟后移位到细胞膜 表面,被树突状细胞表面受体识别,诱导吞噬肿瘤细胞。使用 siRNA下调CRT表达后再用蒽环类药物处理,发现凋亡的肿 瘤细胞不能被树突状细胞吞噬;将重组CRT与凋亡细胞共孵 育,可使凋亡细胞重新获得免疫原性,提高树突状细胞的吞噬 率,诱导机体产生抗肿瘤免疫应答。CRT中和性抗体作用的肿 瘤细胞将丧失其免疫原性也证实了膜外表达CRT是凋亡细胞&nbs[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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