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凋亡与神经系统疾病 |
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彭斌 李舜伟
1972年Kerr［1］详细描述了细胞即将死亡时出现的特征性的超微结构变化，并用“凋亡”(apoptosis)一词来描述这一过程。细胞凋亡在胚胎发育、造血、免疫系统的成熟以及维持正常组织和器官的细胞数目恒定与生长平衡乃至机体衰老等都起着重要作用。凋亡不仅发生于发育阶段而且也存在于细胞的转化、老化及病理状态阶段。人们认识到细胞凋亡的调节障碍可能是肿瘤、AIDS、自身免疫疾病和神经系统疾病尤其是中枢神经系统变性疾病的病因之一。近来有关的研究进行得十分深入、广泛，我们就细胞凋亡与神经系统疾病关系的研究进展作一综述。
简介
凋亡是一个顺序发生的形态变化过程，在大多数情况下影响的是分散的个体细胞，形态变化主要包括:细胞间连接和微绒毛的消失，核浓缩，染色质皱缩，呈新月型积聚在核膜附近，胞质浓缩，细胞体积变小，细胞表面起泡并以发芽的形式形成包含有细胞成分的膜性小体(即凋亡小体)，细胞裂解很快被邻近实质细胞或巨噬细胞吞噬，并进一步被降解利用，整个过程历时半小时至数小时。细胞凋亡不同于细胞坏死，凋亡细胞没有细胞器肿胀、膨大，细胞膜破裂，细胞内容物(如蛋白水解酶等)在细胞裂解时并不释放到细胞间隙，凋亡细胞在清除时并不出现炎性反应。
神经系统疾病与细胞凋亡
一、神经系统变性疾病
1.Alzheimer Dementia (AD):AD在结构上典型的病理变化是SP中淀粉样物质的沉积和神经元缠结(NFT)的形成，很久以来它们被认为是引起神经元变性的原因。但有人在DOWN综合征中也发现神经元缠结(NFT)，一部分AD患者中NFT仅出现在疾病的晚期。此外在一些非CNS的、有明确病因的某些疾病，如病毒感染、损伤、中毒等中也发现NFT。因此，NFT并非AD所特有，并不是引起痴呆的首要原因。
近来细胞凋亡机制在AD的发病中日益受到重视。有作者研究AD时发现有神经元和星形胶质细胞的凋亡。Bancher［2］用脱氧核苷酸末端转移酶(TdT)介导的末端标记技术(TUNEL)对AD患者及对照组的脑组织进行研究，发现在两组均可检测到有DNA片段的细胞核，但AD组织中TUNEL阳性的细胞较对照组明显增多。更进一步的研究表明凋亡相关蛋白［c-Jun,Fas(CD95),Bcl-2］在细胞中均有表达。用β/A4(淀粉样蛋白)处理培养的海马神经元可介导c-jun表达，表达c-jun的细胞显示凋亡细胞特有的细胞核的形态变化。另一凋亡相关蛋白Fas抗原(CD95)也在AD患者的老年斑(SP)中和一些反应性星形细胞中表达;另一方面，具有抑制细胞凋亡功能的蛋白Bcl-2在AD脑组织中的表达也增加，Bcl-2的作用可能是对AD病理过程中细胞损害的代偿，保护其它的细胞免于发生凋亡性死亡。不过，Bancher发现有DNA片段的细胞显示典型凋亡细胞形态者少见，为此，他提出AD中细胞死亡是通过另一程序化死亡的过程而非典型的凋亡［2］。
关于细胞凋亡的机理，目前认为β/A4对诱导细胞凋亡有重要作用。过去认为β/A4具有神经营养和神经毒作用，现在的看法是β/A4肽链聚合为淀粉样纤维是产生毒性的必要条件［3］。体外研究表明β/A4处理的培养细胞的死亡通过了凋亡和坏死两个过程。β/A4介导的细胞死亡(凋亡或坏死)与细胞种类有关。β/A4能激活NMDA-门通道，导致Ca离子过度内流及大量自由基形成，从而通过神经毒性作用介导细胞凋亡。此外，糖代谢障碍可加速神经元变性并加大兴奋性毒素如谷氨酸、NMDA和Kainate的毒性。NMDA介导的神经毒作用参与了β/A4介导的细胞程序化死亡。
尽管变性细胞处于沉积的淀粉样物质之外，但与β/A4发生联系的细胞变性的危险性较无联系者高，类似地，与NFT联系的细胞变性的危险性也较其它细胞高。因此，Bancher［2］认为在细胞死亡与SP、NFT的关系中，有SP、NFT时细胞变性的危险性增加，但它们并不是引起细胞变性的直接因素，而需别的病理因素参与来共同介导。
2.帕金森病(PD):PD中细胞死亡的确切机制不清。多年来一直认为黑质神经元死亡是细胞坏死。但近年愈来愈多的证据提示PD的发病有细胞凋亡机制的参与。通过TUNEL标记及DNA电泳证实，MPP＋可介导培养的小脑粒状细胞及PC12细胞凋亡。同时，Mochmizuki［4］报告在对一组PD患者尸检的黑质标本及对照组进行研究时也得到类似的结论。晚发病的PD患者的黑质中发现TUNEL标记阳性细胞。这[1] [2] 下一页
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