DKK 1在宫颈癌中的研究进展

　　【关键词】 DKK-1 宫颈癌 进展

　　宫颈癌数量占女性恶性肿瘤的第二位，在全球范围内已成为危害女性健康的最常见恶性肿瘤之一。DKK-1(Dickkopf-1)是DKKs(Dickkopfs)家族的一员，为一种分泌型糖蛋白，通过与其相应的受体结合来调控细胞内的信号传导，作为Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号传导通路的拮抗剂，通过对Wnt信号转导途径的调控来决定细胞的分化、增殖、迁移或癌变等特性，在肿瘤发生方面发挥重要作用[1,2]。DKK-1在宫颈癌的发生发展方面也具有重要的作用，对DKK-1的深入研究可能为宫颈癌的早期诊断及治疗提供新的理论基础。

　　1 Wnt信号转导通路

　　Wnt基因是鼠类乳腺病毒(MMTV)诱导的小鼠乳腺癌组织中克隆出的一种原癌基因，由Nusse等人于1982年发现，称为int基因，之后研究发现int基因与Sharma报道的果蝇无翅基因wingless(wg)同源，故合二为一称为Wnt[1]。Wnt基因属于原癌基因，其编码蛋白为分泌性蛋白，目前在脊椎动物中已经发现20余种，在人类有16种。Wnt蛋白长度大约为350～380个氨基酸，起始为疏水信号序列。β-catenin是Wnt信号通路中的有调控转录活性的关键成员，能在细胞核内与Wnt通路另一成员TCF结合,从而激活c-myc、cyclin D1、PPARδ等靶基因的转录，其中c-myc调节细胞周期，加速G1期到S期的转变，而cyclin D1可抵制TCF引起的G1期阻遏而抑制凋亡，从而促进肿瘤的发生[2]。

　　Wnt通路通过调节TCF/LEF-1家族的DNA结合蛋白转录性质来达到调节细胞的行为。其作用核心是改善胞质内β-catenin的稳定性。β-catenin水平低下时，Wnt通路关闭，当其水平较高时，通路开放。β-catenin在细胞内水平受两组蛋白质的功能竞争调节，一组为降解蛋白类：APC蛋白复合体，由GSK3β、Axin及APC蛋白组成;另一组为拮抗蛋白类，包括Dsh、CKIε、GSK3β结合蛋白(GBP)等[3]。DKK-1作为近年来新发现的一种β-catenin信号传导通路的拮抗剂而受到广泛关注。

　　2 DKK-1的生物学特征

　　Glinka等[4]于1998年首次在两栖动物非州蟾蜍胚胎细胞中发现dickkopf-1，编码为DKK-1，并发现DKK-1是一种有力的Wnt信号通道的拮抗剂。随后大量的研究证实人类DKK-1基因位于10号染色体10q11，是β-catenin的下游靶基因，并受其调控[5,6]。从不同肿瘤细胞中提取的DKK-1的分子质量不同，Krupnik等于1999年从人HEK239T细胞中所提取的分子质量为45 ku，而其他文献则报道DKK-1分子质量从35 ku至45 ku不等[7,8]。DKK-1目前确认的受体有两类：①低密度脂蛋白受体(LRP-5与LRP-6);②含kringle结构域的Kremen蛋白受体。Mikheev等[9]发现其作用途径是通过与Wnt蛋白竞争结合LRP受体而直接抑制Wnt蛋白活性，或通过含kringle结构域的Kremen受体间接与LRP受体结合，从而形成三聚体复合物，降低Wnt蛋白向细胞内传导信号，阻断经典Wnt-β-catenin-T淋巴细胞臭氧层性转录因子(TCF)传导途径，以及Wnt-c-Jun氨基末端激酶(JNK)与细胞平面极化(PCP)传导途径。

　　脊椎动物的DKK蛋白有DKK-1、DKK-2、DKK-3和DKK-4四种形式，它们有较高同源性，均抑制Wnt信号，其中DKK-1作用最强，在胚胎头颈形成期起重要作用，哺乳动物的DKK-1含266个氨基酸残基，通过cDNA编码，含有两个富含半胱氨酸的区域(Cys-1和Cys-2)称为保守区域，被50～55个氨基酸组成的连接区域分割[10,11]。

　　与DKKs的其他家族成员的Cys-1分子结构不同，DKK-1的Cys-1位于氨基端附近;而Cys-2位于羧基端附近，含有10个保守的半胱氨酸残基,在所有DKKs家族成员中呈现高度保守状态，在抑制Wnt/β-catenin信号传导通路方面起着决定性作用[12]。

　　3 DKK-1与恶性肿瘤

　　Wnt信号的异常是导致恶性肿瘤的原因之一[13，14]。在人类胃肠道肿瘤中，DKK家族基因常常被后天灭活[10]，致DKK-1蛋白减少或缺失。Mikheev等[15]发现人宫颈癌的Hela细胞所表达的外源DKK-1可以显著地抑制该细胞在软琼脂上的生长。如果将DKK-1基因转入U87MG细胞，其表达中

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