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谈肝细胞生长因子与肝损伤关系研究进展 |
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摘要： 肝脏有再生能力，在肝损伤尤其是肝部分切除后剩余肝组织细胞代偿性增生过程中，肝细胞增殖刺激因子、增殖抑制因子及各种辅助因子对肝细胞的再生起重要调节作用，其中肝细胞生长因子（HGF）备受关注.HGF最初从重型肝炎患者血清中分离提纯，在体外具有促进原代肝细胞DNA合成的作用［1］，以后亦从大鼠血清、血小板及部分肝切除患者血清中检出.HGF不仅具有促进肝细胞再生的作用，且与实验性肝损伤关系密切，本文就HGF与肝损伤关系的研究现状作一综述.
1 HGF在肝损伤中的意义
肝细胞受损时HGF的合成与分泌增强，血液中的HGF值升高，可将HGF作为肝损伤指标之一［2］.肝病患者血清中HGF值较正常人高，其值与凝血酶原活动度、白蛋白及胆碱脂酶值呈负相关，而与血清胆红素含量呈正相关［1］.张迁等［3］用ELISA法观察了19例慢性重型肝炎患者血清中HGF值的动态变化情况，并比较了生存患者和死亡患者HGF值的变化，结果表明慢性重型肝炎患者血清中HGF值的变化与血清总胆红素（TBIL）含量变化呈正相关，生存患者血清中HGF值在达到一个峰值后随血清TBIL值的降低而降低，而死亡患者血清中HGF值则进行性升高，在死亡前达到最高值，HGF值自始至终均明显高于生存患者.提示HGF值的变化不仅与血清TBIL值呈正相关，而且亦可作为判断病情及估计预后的参考指标，即肝细胞损伤越重其血清HGF值越高，预后越差.曾用组织细胞培养技术及同位素标记法检测了71例各型肝炎患者血清中HGF的含量，结果见重型肝炎组患者血清HGF值最高，慢性迁延型肝炎组最低，并发现重型肝炎恢复期患者血清HGF值明显低于急性期［4］.因此，血清HGF含量的检测可能对慢性肝功能衰竭与急性、亚急性重型肝炎的鉴别有意义.Kaiob等［5］用ELISA法测定了148例肝细胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清中HGF的含量，并观察了血清HGF值与ALT、AST、白蛋白、TBIL、凝血时间、肿瘤大小及病理分级的相关性，结果表明肝细胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清HGF值均明显高于正常对照组，且HGF值的变化仅与凝血时间有相关性，而与肿瘤大小及病理分级等则无关.HGF前身为单链HGF原，肝损伤时HGF原被丝氨酸蛋白酶激活产生HGF，在重型肝炎肝细胞广泛坏死时这一转换作用增强.实验动物的枯否氏细胞、Ito细胞及肝窦内皮细胞等均可产生HGF，多种组织细胞因子、生长因子及霍乱毒素等可作用于相应细胞产生HGF.
2 HGF对实验性肝损伤的保护作用
动物实验结果表明，HGF不仅可促进肝细胞DNA合成及肝细胞增殖，还可提高肝细胞抗肝毒剂损伤能力，对肝细胞的损伤具有保护作用［5］.近年来研究结果表明，HGF具有抗肝细胞凋亡及抗肝纤维化的效应［6］.动物实验性肝损伤模型常用四氯化碳来制作，即四氯化碳通过肝细胞线粒体或微粒体P450酶系统，经代谢产生自由基Cl和Cl2.贾俊清等［7］观察了不同剂量的HGF对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤的影响，结果表明不同剂量的HGF对小鼠急性肝损伤具有明显的保护作用，并呈明显的量效关系.何勇等［8］在离体细胞水平上观察了HGF对四氯化碳染毒肝细胞的保护作用，结果表明HGF不仅可提高染毒细胞的存活率，还可降低受损细胞ALT活性，减少钾离子漏出.HGF基因可在肝细胞中表达并具有促细胞分裂活性，且转染HGF后的肝细胞可通过抗脂质氧化提高肝细胞膜的完整性，对抗四氯化碳的溶膜作用.有学者对SD大鼠行外源性肝部分切除术制作肝损伤模型，术后10d经腹腔注射HGF，观察不同剂量HGF对肝细胞再生、肝功能及肝储备能力的影响，结果表明HGF可明显改善肝功能和肝储备能力，促进肝细胞再生［9］.动物实验结果表明，HGF可明显改善肝纤维化模型大鼠肝功能，降低细胞外基质水平和肝纤维化程度，而抗肝纤维化作用可能是通过抑制星状细胞的活化而实现的［10］.部分肝切除或急性肝损伤后体内HGF水平均显著升高，此过程与外源性HGF对肝细胞的保护作用是否具有同样作用机制，有待于进一步探讨.
3 HGF与cmet受体
HGF受体于1991年被识别，是cmet原癌基因编码产物，即HGF受体是原癌基因cmet［11］.cmet受体由2个以二硫键相连的亚单位和1个激酶区组成，α链位于细胞外，分子质量为50ku，β链是1个跨膜的亚单位，分为细胞外区跨膜区和细胞内部分，分子质量为145ku.HGF[1] [2] [3] 下一页
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