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遗传性乳腺癌 卵巢癌综合征的易感基因BRCA1 |
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史惠蓉 尤宗兵 郭燕燕 曹泽毅
近年来许多研究揭示了卵巢癌发生的分子基础［1～3］，识别了许多与卵巢癌有关的癌基因和抑癌基因。在与遗传性乳腺癌／卵巢癌综合征(hereditary breast cancer/ovarian cancer syndrome,HBOC)有关的易感基因中，以乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA1)最为引人注目。现就BRCA1基因的研究进展作一综述。
1 BRCA1的定位克隆
1990年Hall等［4］通过遗传连锁分析识别了一个与家族性乳腺癌有关的易感基因，并将其定位于染色体17qD17S74位点。1991年Narod等［5］调查了5个大的遗传性乳腺癌／卵巢癌家族(每个家族至少有3个乳腺癌和2个卵巢癌)，验证了Hall的发现，进一步将该基因定位于17q12-23，并提出该基因除了与早发性乳腺癌有关外，也是遗传性卵巢癌的易感基因。1992年这一基因被命名为BRCA1［6］。尔后，国际间的乳腺癌连锁协作组(breast cancer linkage consortium,BCLC)进一步研究BRCA1基因与其他位点的连锁。BCLC的第1项研究包括214个家族的资料［7］，以充分的依据证实了BRCA1与遗传性乳腺癌及卵巢癌的关系，并将BRCA1基因限定在D17S250-17S588之间。其区间在男性大约为8.3厘摩(centimorgan,cM)，女性为18.0cM。进一步的研究将BRCA1定位到不足2cM的区间，其两端为D17S857和D17S78［8］。以后发现BRCA1在17q上占据约2×106个碱基对(＜1cM)的区域［9，10］，其近端是D17S776，远端是EDH17B基因(编码雌二醇17-β脱氢酶)。最后，确认BRCA1约占600kb的区间，位于染色体17q的D17S1321-D17S1325之间［11］。1994年7月，Skolnick研究小组完成了BRCA1的定位克隆，并在《Science》上公布了结果［12］。BRCA1由22个外显子构成，占据100个kb的基因组DNA，转录产物7.8kb，编码蛋白含1 863个氨基酸。BRCAl蛋白的氨基末端含有一个在许多核酸结合蛋白中发现的锌指结构，提示BRCA1可调节基因表达。
现在认为BRCA1是一个肿瘤抑制基因［8～13］，编码抑癌蛋白，对肿瘤生长产生负性调节，起到抑制肿瘤生长的作用。
2 BRCA1的基因频率和外显率
Claus等［14］估计在群体中乳腺癌的显性易感基因频率是0.0033，也即大约在150个妇女中有一个是易感者。这一估计数是在CASH (cancer and steriod hormone)研究资料基础上作出的，在理论上是所有与乳腺癌相关显性基因频率的总和。BCLC曾用该数字估计BRCA1等位基因的突变频率。然而，由于现在估计HBOC家族中只有60%与BRCA1连锁，所以BRCA1等位基因突变携带者的频率低于1∶150。Easton等［15］估计BRCA1突变等位基因频率是0.0007。1995年的一项关于BRCA1突变携带者乳腺癌和卵巢癌发病率的研究报告则预测BRCA1的基因频率为0.000 52［16］。也有估计在一般人群中BRCA1突变频率波动在1／500～1／2000［17］，在某些人种可高达1／100［18］。现估计BRCA1基因频率的平均数为0.000 6(95%CL0.000 2～0.001)，一个0.000 6的基因频率相当于1∶800的携带频率。即使采用95%CL的上限，也仅为1／500的妇女携带突变。因此，估计在群体中BRCA1突变携带者的频率可能更接近1／500。
BCLC对有明显连锁家族的检查提出BRCA1的外显率接近100%［7］。这一结论通过观察乳腺癌或卵巢癌患者的一级亲属携带者的状况得到证实。如果假设BRCA1的外显率在仅有乳腺癌的家族与乳腺癌／卵巢癌家族是相同的，那么外显率的最佳估计在50岁时为59%(95%CL 39%～72%)，70岁时为82%(95%CL 64%～91%)。Easton等［16］估计在突变携带者中终生外显率在乳腺癌＞80%，卵巢癌＞60%。现有的BRCA1基因频率和外显率的资料主要是通过遗传流行病学研究以间接的方法所获得。在BRCA1基因被克隆之后，已可以采用直接测试大批群体标本中BRCA1突变的方法更精确地估计出BRCA1的基因频率和外显率。
3 BRCA1与乳腺癌和卵巢癌发病风险的估计
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