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神经细胞凋亡的分子调控和死亡信号的传导途径 |
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周明华 陈思颖 吴玺印
MOLECULAR REGULATION OF NEURONAL APOPTOSIS AND
TRANSDUCTIONAL PATHWAY FOR DEATH SIGNAL
在生物机体的正常发生发育和生长分化过程中，其细胞分裂、生长分化和细胞死亡的精密配合起着重要的作用。脊椎动物神经系统在个体发生中即使没有遇到外在损害，其神经细胞在竞争靶源有限的神经营养因子(神经细胞诱向因子neuronotrophic factors, NTFs)过程中，在特定部位和时间也会按自身的程序主动死亡，即Lockshin和Williams称之为编程性细胞死亡(programmed cell death, PCD)。哺乳动物从囊胚开始终生都有广泛、持续的细胞PCD。例如，成年人每小时有亿万个细胞发生PCD(Raff，1996)，这说明PCD在调节细胞增殖的数量中起着重要作用。这类细胞死亡有着独特的形态和生物化学特点：如染色质浓缩、核酸内切酶将核小体DNA裂解为160～180bp片段，其电泳图像呈梯阶形式；细胞的泡状外突形成包膜的凋亡小体(apoptotic bodies)；死亡细胞或其残片迅速被巨噬细胞膜的糖蛋白CD14所识别、吞噬而清除(Devitt等，1998)，没有漏出内容物，无炎症反应等，Kerr等(1972)将这些表现特称为细胞凋亡(apoptosis)。所以，细胞凋亡完全不同于细胞坏死，后者出现细胞膨胀瓦解并引起炎症反应。但是，在神经系统的PCD中也有非凋亡式的细胞死亡(Oo等，1996)。
近十几年来的研究表明，NTFs及其受体在保障特定神经细胞的存活，促进生长、分化，特别是在防止凋亡方面有显著的生物学效应；实验性NTFs或其受体基因突变，可导致动物相关神经细胞出现明显的缺陷。同时，细胞死亡基因(cell death gene,ced)或其调控基因突变，会导致本该死亡的细胞不死亡，或该存活的细胞不存活，传导死亡信号分子的定点定向突变的实验获得了同样的效果。这些研究结果为探索神经细胞因正向或负向凋亡失调所导致的退行变性或增生亢进机制和应用开辟了广阔的前景［1～3］。
1.神经细胞凋亡是正常神经系统发育及病变中的必然过程
脊椎动物神经系统内不同部分的神经细胞凋亡的时间和程度是有差别的。如脊髓运动神经细胞凋亡的时间在鸡出现于E6.5～9.5d，大鼠为E15d；鼠的黑质多巴胺(DA)能神经细胞出现于E21d，出生后有2次凋亡高峰期，即6d及14d，而后一次高峰期恰是其靶结构(纹状体)内依赖NTFs的突触形成期(Oo和Bruke, 1996)；大鼠视网膜节细胞在出生后前5d凋亡达70％；小脑皮质颗粒细胞在出生后小鼠和人发育的前3个月均有凋亡(Lossi等，1996)。从神经细胞凋亡的程度来看，三叉神经中脑根核有75％(或85％)、听觉中继核有15％的神经元有凋亡；脑桥核、蓝斑、红核和海马主体结构则无明显的神经细胞凋亡。在成年期虽然一些神经核、皮质和神经节均保留约50％的长寿神经元，但到老化时仍会有明显的凋亡。最近通过用BRDU标记鸡胚胎脊髓运动神经细胞核的实验，发现运动神经元从出现到PCD之间有固定的间隙期(interval period)，最早出现的运动神经元最先开始PCD［4］。另外，截肢后的运动神经元、视神经损伤后的视网膜节细胞(Bien等，1996)，或失去大量传入纤维的嗅皮质锥体细胞(Capurso等，1996)或神经退变病的神经元均发现有细胞凋亡现象［5］。
2.神经细胞凋亡和细胞死亡基因
从线虫(C.elegans)到哺乳动物(包括人)均发现有细胞死亡基因。线虫的主要死亡基因为ced-3和ced-4，ced-3编码的CED-3蛋白酶序列与哺乳动物的白细胞介素-1β转化酶(interleukin-1β converting enzyme, ICE)同源，是半胱氨酸蛋白酶。实验显示ced-3产物杀死细胞不需要内源的ced-4；而ced-4过度表达诱导的细胞死亡需要ced-3的活化。ced-4基因变异剪接(alternative splicing)的产物CED-4L或点突变，无论在线虫或哺乳动物均可丧失触发细胞死亡效应，这表明ced-4可能在ced-3的上游起作用，或与ced-3相平行起作用。ced-9为存活基因(survival gene)，其编码的蛋白质与原癌基因产物Bcl-2族的Bcl-XL同源，有抑制CED-4的作用，以致转染bcl-2基因或Bcl-2的线虫不会因ced-9突变而出现PCD，即能保护神经细胞和其他细胞的[1] [2] 下一页
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