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大剂量氨甲喋呤

更新时间:2012-10-14 13:58:25  
杨岩 王娟 易永林 王瑛 徐莘香 王秀清 张淑芹



  我们在体外用成骨肉瘤细胞系OS-732模拟体内大剂量氨甲喋呤-四氢叶酸(HD-MTX-LV)方案,以探讨氨甲喋呤(MTX)浓度、作用时间,四氢叶酸(LV)解救浓度及时间四者的关系。
  一、材料与方法
  1.OS-732细胞培养及其特征,参见文献[1]。
  2.实验方法:把OS-732细胞1.0×105/ml传于24孔板,每孔1 ml,24小时后加入不同浓度MTX,MTX均作用24小时,加入MTX后按不同的设计时间,加入不同浓度的LV,共培养144小时。阴性对照不加MTX及LV,阳性对照不加LV。
  3.测定方法:用1∶20 000的中性红溶液,1∶0.1 mmol磷酸二氢钠,95%乙醇脱色,在酶联免疫检测仪上,用540 nm波长滤光片测定A值。细胞存活率(CSR)=(样本平均A值)/(阴性对照平均A值)
  4.统计学处理:采用t检验。
  二、结果
  1.延迟6小时解救组:MTX取10-6mol、10-5mol及10-4mol 3个浓度,LV取10-6mol、10-5m及10-4mol 3个浓度,在加入MTX后6小时加入,作用114小时,结果见图1。图1中阳性对照MTX为10-6mol、10-5mol及10-4mol时三者间 CSR比较,均P<0.05。说明无LV解救,MTX作用时间相等,MTX浓度越高,CSR越低。上面2条曲线在LV为10-5mol和10-4mol解救时,CSR均大于85.5%,说明MTX浓度偏低,LV解救过早,在等浓度以上,几乎可以完全逆转MTX毒性,在未达到等浓度解救前,3条曲线的CSR随着LV浓度增加而增加。表明在LV延迟6小时这一条件下,LV解救浓度起重要作用。



图注为MTX浓度,图2,3同  

图1 延迟6小时解救时不同浓度MTX的CSR与不同浓度LV的关系 





图2 延迟36小时解救时不同浓度MTX的CSR与不同浓度LV的关系 





图3 LV浓度相同时不同浓度MTX的CSR与LV延迟时间的关系



  2.延迟36小时解救组:MTX、LV取浓度同结果1,LV在加入MTX后36小时加入,作用84小时,结果见图2。图2中3条曲线趋于平坦,每一条曲线在LV为10-6mol、10-5mol及10-4mol时的CSR,均P>0.05,说明在LV延迟36小时解救时,不论MTX浓度高低,CSR并不随着LV浓度增加而明显增大。在LV解救浓度相同时,纵向比较3条曲线,CSR均P<0.05,说明在LV解救浓度时间相等时,MTX浓度越大,CSR越低。
  3.延迟不同时间解救组:MTX取10-5mol和10-4mol,LV取10-5mol,LV解救时间分别取延迟12、24、36及48小时,结果见图3。图3中,MTX为10-5mol和10-4mol时,CSR随着LV延迟解救时间的增加而减小,同一浓度MTX的CSR,在LV延迟12、24、36及48小时,均P<0.05,说明在MTX、LV浓度固定时,LV延迟解救时间越晚,CSR越小。MTX 10-5mol、LV延迟36小时解救时,CSR为38.3%;MTX10-4mol、LV延迟12小时解救时,CSR 57.1%,两者比较,P<0.01;MTX 10-5mol、LV延迟48小时解救,CSR与MTX 10-4mol、LV延迟12、24及36小时比较,均P<0.05。表明,虽然MTX浓度相差10倍,但高浓度早解救的CSR却不如低浓度晚解救的CSR小。
  三、讨论
  本实验中,MTX作用时间固定,LV解救浓度固定时,或无LV解救时,MTX浓度越大,CSR越小,对OS-732细胞毒性越大,这与临床上MTX应用剂量越来越大相一致。在LV解救早组,要提高疗效,就要尽量减少LV的用量;在解救晚组,LV解救剂量可适当增加,达到等浓度解救。在MTX达到有效浓度以上时,LV延迟解救时间是更为重要因素,MTX低浓度晚解救要比高浓度早解救疗效好。我们认为有效地应用HD-MTX-LV方案的原则为:(1) MTX剂量要足够大,能够达到MTX致死性浓度。(2) MTX作用时间尽量延长,LV尽量晚解救,MTX作用24小时,LV延迟到36小

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