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上皮源性恶性肿瘤患者P16 MTS1抑癌基因失活研究 |
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高居忠 朱章菱 肖白 王跃 迟闺珠 于莎莎 刘复兴 李正廷 张愚
P16基因是1994年4月报道的多肿瘤抑制基因(MTS1)。P16蛋白直接抑制周期依赖性激酶4(CDK4)，可阻断细胞周期进程而抑制癌细胞生长。为探讨P16基因失活与相关肿瘤发生、发展的关系，我们以上皮源性恶性肿瘤患者为研究对象，采用显微切割-聚合酶链反应(PCR)、异常甲基化分析和免疫组化方法，分析肿瘤组织中P16基因失活情况，并对肿瘤患者进行随访。本研究选取手术切除的新鲜或石蜡包埋肿瘤组织，肿瘤类型包括原发性肺癌、食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、喉癌和膀胱癌。
对108例患者进行了P16基因纯合缺失和异常甲基化分析，P16基因纯合缺失率为14%(15/108)。对12例肺癌、食管癌标本进行了显微切割-PCR与常规PCR对比研究，共发现5例纯合缺失标本，其中4例是经显微切割-PCR发现的，表明该方法的确能够提高纯合缺失的检出率。对未发现纯合缺失的新鲜标本进行P16基因异常甲基化检测，检出率为14%(8/58)，证明在中国人群肿瘤患者中甲基化异常同样是P16基因失活的重要途径。综合上述结果，近30%的上皮源性恶性肿瘤患者具有P16基因纯合缺失或甲基化异常。
用免疫组化法检测63例肺癌、喉癌和子宫内膜癌标本，P16蛋白表达缺失率为44%(28/63)。按组织学分级，P16蛋白表达缺失率分别为高分化组3/16(19%)，中分化组15/30(50%)，低分化组10/17(59%)。与高分化组比较，中、低分化组P16蛋白表达缺失率显著升高(P＜0.05)。按肿瘤类型分，P16蛋白表达缺失率在肺癌中较高，为7/12(58%)；喉癌次之，为17/39(44%)；预后较好的子宫内膜癌缺失率较低，为4/12(33%)。表明P16蛋白表达缺失与肿瘤类型和病理分级有较密切的关系。
获得随访患者72例，P16基因失活者普遍预后差。肺癌、食管癌病例P16基因失活者手术后半年内41%发生死亡或转移；P16基因发生缺失和异常甲基化的膀胱癌患者复发率为67%，且病理分级呈逐渐上升趋势；子宫内膜癌患者预后较好，术后无复发和死亡，其P16基因失活频率也较低。
研究结果表明，P16基因失活在上皮源性恶性肿瘤患者中是较为常见的基因变化，与患者的病理分级和预后有密切关系。因此对P16基因的检测，为了解肿瘤的生物学特性，特别是判断预后提供了一种重要依据。■
基金项目：本课题为1996年北京市卫生局科学基金项目
作者单位：高居忠（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
朱章菱（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
肖 白（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
王 跃（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
迟闺珠（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
于莎莎（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
刘复兴（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
李正廷（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
张 愚（北京红十字朝阳医院 邮政编码 100020）
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