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糖尿病与血栓形成 |
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朱明霞
糖尿病患者有血栓形成的倾向。临床研究表明，糖尿病患者常易并发血管病变。血管病变是糖尿病患者死亡和致残的主要原因。据国外统计资料显示，糖尿病患者的失明、肾功能衰竭、下肢坏疽及冠心病的发生率分别为普通人群的25倍、17倍、5倍和2倍。据国内的统计资料：糖尿病并发冠心病患者占38％，发生心肌梗死者占7.2％，并发高血压者占28.4％，发生高血压心脏病者为3.9％，并发视网膜血管病变者及四肢坏疽者分别占32.6％及0.65％。由此可见，糖尿病并发血管病变与血栓形成密切相关。根据Virchow血栓形成理论，糖尿病血管病变的血栓形成机制主要与血管内皮损伤，血小板功能增强，凝血—纤溶系统异常和血液流变学的改变等因素有关。下面就糖尿病与血栓形成的有关因素逐一叙述。
1 糖尿病及其并发症与血栓形成
糖尿病及其并发症与血栓形成主要与以下4个方面密切相关。
1.1 血管内皮细胞的损伤 在血细胞与血管壁的相互作用、血管的收缩与舒张、凝血与抗凝、纤溶激活与抑制等许多过程都有内皮细胞的参与。当血管内皮细胞受到刺激时，血管内皮细胞合成的一些重要物质就会释放到血浆中。可以通过测定这些物质的血浆浓度，来反映内皮细胞损害的存在，如血管性假血友病因子（vWF）、凝血酶调节蛋白（TM），在糖尿病患者中，血浆水平明显高于正常对照组，这是反映内皮细胞受损的主要指标。两者相比，TM比vWF具有浓度相对稳定，不随年龄增长而变化，不受轻度刺激所影响［1］。糖尿病患者内皮细胞合成的舒血管物质前列环素（PGI2）和内皮松弛因子（EDRF）减少。PGI2是迄今所知最强的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂。EDRF能使血管平滑肌松弛，血管管径增大，从而调节血流和血压的生理平衡。此外，EDRF还能抑制血小板的聚集和粘附。EDRF的化学本质是一氧化氮，或者是含一氧化氮的化合物（EDNO）。研究显示糖尿病患者内皮细胞合成的收缩血管物质内皮素（ET）则增加。ET是一个与PGI2和EDRF功能截然相反的内皮细胞因子。这是迄今发现的最强的缩血管物质。其缩血管效应至少是血管紧张素Ⅱ的10倍。在研究糖尿病患者大血管方面，发现由于高血糖、高胰岛素血症对内皮细胞的损伤，使内皮一氧化氮的合成减少，活性降低。前列腺素释放异常，血管对缩血管物质的反应性增强，蛋白激酶C信号传递异常，使得糖尿病患者内皮依赖性血管舒张（EDVR）减弱［2］。对微血管的研究发现，内皮素和一氧化氮［3～5］这两种作用相反的血管活性物质，可使糖尿病肾病肾脏血流动力学改变，尤其是参与早期肾小球高灌注高滤过，肾脏水、盐电解质平衡调控，影响肾小管间质纤维化进程。一氧化氮具有双重效应，即在糖尿病肾病早期具有一定损伤作用，而中晚期具有保护作用。糖尿病微循环的改变表现为灌注增加，这与高血糖使微血管前阻力下降而后阻力升高有关。血管内压持续升高导致血管壁硬化，血管舒张能力下降。
在生理状态时，血管内皮有抗血栓形成的特性。而内皮下结构则有促血栓形成的作用。糖尿病时，由于体内绝对或相对性胰岛素缺乏导致高血糖，损伤内皮细胞，抑制内皮细胞DNA合成，影响内皮的更新。慢性高血糖状态下，蛋白非酶糖化使胞膜更易受损。此外，伴随高血压也可造成内皮机械性损伤，缺氧自由基的损伤。
内皮受损后，内皮下结构促凝物质胶原纤维暴露，激活血小板，并使其在损伤部位聚集，促使动脉粥样硬化的形成；内皮的损伤同时亦促使糖尿病患者早期微循环病变的改变，是造成糖尿病的早期肾病和视网膜病变的直接原因。
1.2 血小板的激活 研究表明，糖尿病患者血小板处于活化状态。当血小板粘附于血管破损处或受到凝血酶、ADP等血小板活化剂作用后，血小板膜糖蛋白(GPIB)可由开放管道系统从浆膜外向内转位，使膜表面GPIB含量减少［6］。同时血小板α颗粒膜与胞浆融合，P-选择素暴露于胞浆膜表面［7］，其中一部分P-选择素脱落血浆中，这样血小板表面及血浆中的P-选择素随血小板活化而增多。故测定血小板GPIB及血浆P-选择素水平可以作为评估血小板活化的指标。研究显示［8］，糖尿病伴血管病变者P-选择素及GPIB表达均增强增多。而P-选择素的改变比GPIB明显。P-选择素是判断血小板活化更灵敏的指标。血小板表面的P-选择素比血浆中脱落的P-选择素更能反映血小板活化程度。
血小板聚集的诱导物有ADP、凝血酶、去甲肾上腺素、TXA2胶原。TXA2是血小板聚集的最强烈的诱导剂。糖尿病患者TXA2合成增加。TXA2/PGI2的失衡是血小板激活的最重要的原因，近年来，对糖尿病患者和动物模型的研究表明，多数组织细胞，包括血小板细胞内游离钙离子水平[1] [2] 下一页
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